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为应对甲型流感病毒（IAV）耐药性问题，研究人员探究黄酮类化合物抗 IAV 潜力。通过分子对接和体外实验发现，地奥司明可显著抑制 IAV 复制，尤其在吸附和侵入后阶段，还能诱导宿主抗病毒基因表达，为抗流感药物研发提供新方向。
流感如同潜伏在人类社会的隐形杀手，始终对全球公共卫生构成严峻挑战。甲型流感病毒（IAV）作为最常见的流感病毒类型，不仅容易引发季节性流行，更曾多次引发全球性大流行，如 1918 年的 “西班牙大流感”、1957 年的 “亚洲流感” 等，每次都导致数百万人感染甚至死亡。随着时间推移，IAV 的耐药性问题日益凸显，传统抗病毒药物如奥司他韦等的效果受到威胁，研发新型、有效的抗流感药物迫在眉睫。在此背景下，寻找安全高效的天然抗病毒成分成为科研人员关注的焦点。
来自马来西亚马来亚大学的研究人员开展了一项具有重要意义的研究，旨在探索黄酮类化合物对 IAV 的抗病毒潜力及其作用机制，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员主要采用了分子对接、细胞毒性测定、抗病毒筛选、实时定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质组学分析（LC-MS/MS）等技术方法。在分子对接筛选中，使用 CB-Dock2 服务器对 240 种黄酮类化合物进行分析；通过 MTS 法测定化合物对 A549 细胞的毒性；运用 qRT-PCR 检测病毒 RNA 拷贝数评估抗病毒活性；利用 LC-MS/MS 分析蛋白质表达变化。
分子对接筛选结果
通过分子对接筛选发现，地奥司明、orientin 和 fisetin 与 IAV 的非结构蛋白 1（NS1）、血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）等病毒蛋白具有较强的结合亲和力。其中，地奥司明的结合亲和力最强，与 NS1、HA、NA 的结合能分别为 - 8.4 kcal/mol、-10.6 kcal/mol、-10.0 kcal/mol。其结构中的羟基和嵌入氧原子与病毒残基通过氢键、范德华力等相互作用，这可能是其具有抗病毒活性的关键结构基础。
体外抗病毒活性及作用阶段
体外抗病毒筛选显示，地奥司明的半最大抑制浓度（IC50）为 2.91±3.22 μM，显著低于 orientin 和 fisetin，抗病毒活性最强。时间添加实验表明，地奥司明在感染前 2 小时（-2 hpi）、感染时（0 hpi）和感染后 2 小时（2 hpi）均能显著降低病毒 RNA 拷贝数，表现出预防和治疗作用，尤其在 - 2 hpi 时预防效果最佳。靶向不同复制阶段的实验证实，地奥司明主要干扰 IAV 的吸附和侵入后阶段，对侵入后阶段的 IC50为 12.17±1.55 μM，效果接近阳性对照奥司他韦。
对宿主抗病毒基因的影响
地奥司明处理未感染细胞后，能显著诱导宿主抗病毒基因表达，如干扰素诱导跨膜蛋白 1（IFITM-1）、干扰素刺激基因 15（ISG15）、髓系分化因子 2（Mx-A）等，其中 ISG15 表达上调 6.774 倍。这些基因参与先天免疫，通过抑制病毒膜融合、基因组复制等多个环节发挥抗病毒作用，提示地奥司明的预防活性可能与其诱导宿主抗病毒基因表达有关。
蛋白质组学分析
蛋白质组学分析显示，地奥司明在侵入后阶段处理感染细胞，可显著下调 IAV 的 NS1、核蛋白（NP）、基质蛋白 1（M1）和 HA 蛋白水平，其中 NS1 蛋白降低超过 4 倍（log2FC=-2.76）。同时，宿主蛋白中参与先天免疫和炎症调控的多个蛋白表达发生改变，如 UBE2N、MAP3K14 等，这些蛋白通过刺激 I 型干扰素产生和调节抗炎通路，增强宿主的抗病毒免疫应答。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了地奥司明抗 IAV 的潜力及多重作用机制。地奥司明通过直接与病毒蛋白 NS1、HA 等结合，干扰病毒吸附和侵入后复制，同时诱导宿主抗病毒基因表达、调节先天免疫和炎症反应，发挥预防和治疗 IAV 感染的作用。这些发现为开发基于地奥司明的抗流感药物提供了坚实的理论基础，有望成为应对 IAV 耐药性问题的新策略。此外，研究中发现的地奥司明对宿主免疫通路的调控机制，也为深入理解病毒 - 宿主相互作用提供了新视角，为后续研究开辟了方向。
