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为解决抗淀粉样蛋白疗法候选者精准识别难题，研究人员利用 ADNI 患者的 FDG PET 及生物标志物数据，训练神经网络集成模型预测 MCI 基线认知。结果显示模型区分前驱期进展与稳定受试者的 AUC 达 88.6%，对筛选治疗对象和降低社会负担有重要意义。
阿尔茨海默病（AD）如同一颗潜伏在大脑中的 “定时炸弹”，随着全球人口老龄化加剧，其带来的健康威胁和社会负担正急剧上升。据预测，到 21 世纪中叶，全球痴呆患者将突破 1.5 亿，而 AD 作为最常见的年龄相关性神经退行性痴呆，其核心病理特征是淀粉样蛋白（Aβ）斑块和 tau 神经原纤维缠结的堆积，最终导致神经元损伤和认知功能进行性下降。近年来，抗淀粉样蛋白药物（如 lecanemab、donanemab）的获批虽带来希望，但这些药物不仅成本高昂（如 lecanemab 年费用达 26,500 美元）、存在严重副作用，且仅适用于轻度认知障碍（MCI）或早期 AD 患者。然而，临床面临的一大困境是：约 20% 的 MCI 患者会在 3 年内进展为痴呆（PMCI），而大部分（SMCI）保持认知稳定甚至恢复健康，仅依靠生物标志物（如 Aβ、tau）无法准确区分这类人群，可能导致大量不必要的治疗，既增加患者风险又加重医疗负担。因此，如何精准识别出真正会进展为痴呆的前驱期 AD 患者，成为亟待解决的科学与临床难题。
为攻克这一挑战，加拿大曼尼托巴大学（University of Manitoba）的研究人员开展了一项具有突破性的研究。他们利用阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）中 594 名患者的氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG PET）数据和生物标志物信息，训练了一个神经网络集成模型，旨在从 MCI 基线阶段预测认知轨迹。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 AD 的早期精准诊疗提供了关键工具。
研究主要采用了以下关键技术方法：
- 数据分层与预处理：根据临床痴呆评分（CDR）和 AT (N) 生物标志物分类系统，将受试者分为稳定健康对照（SHC）、不稳定健康对照（UHC）、稳定 MCI（SMCI）、进展性 MCI（PMCI）和痴呆（DMNT）等组，结合脑脊液 Aβ42/Aβ40比值和磷酸化 tau（p-tau）水平进行生物标志物分层。
- FDG PET 成像与数据增强：使用 SPM12 对 PET 图像进行预处理，通过动态研究的前 3 帧、后 3 帧及全 6 帧合成静态图像，并分别与痴呆特异性模板和标准模板配准，将每个 PET 研究生成 6 种数据表示，最终从 682 次 PET 扫描中生成 4,092 个训练样本。
- 神经网络集成模型（MAD2）：基于 DenseNet-BC 架构构建模型，采用类加权交叉熵损失函数和 ADAM 优化器，通过 5 折交叉验证训练，并结合迁移学习和数据增强提升性能。
研究结果
1. 前驱期 AD 的脑代谢特征
通过统计参数映射（SPM）分析发现，PMCI 患者相较于 SMCI 患者，在角回、楔前叶、后扣带回（双侧）和左侧颞中回表现出显著低代谢（FWE 校正 p<0.05），而小脑灰质、脑桥后部等区域在未校正时显示高代谢（p<0.001）。
2. 机器学习模型的分类性能
- 前驱期测试集：集成模型（M-2）区分 PMCIA+T+与 SMCIA+T+的 AUC 为 88.6%，准确率 88.6%（40/44），灵敏度 73.7%（14/19），特异性 100%（25/25），阳性预测值（PPV）达 100%。
- 非前驱期测试集：对健康对照、非 AD 病理 MCI 等人群的分类准确率为 86.4%（206/239），显示出模型的泛化能力。
3. 模型激活区域可视化
通过引导反向传播（GBP）技术发现，模型关注的脑区包括与 AD 病理相关的经典区域（如后扣带回、楔前叶、顶叶），以及小脑、丘脑、颞上回等非传统区域。值得注意的是，壳核呈现前 - 后代谢梯度差异（前部低代谢与认知稳定正相关，后部高代谢与进展相关），这可能与运动和感觉区域的连接差异有关。
研究结论与讨论
该研究开发的神经网络集成模型（MAD2）通过 FDG PET 代谢模式成功区分前驱期 AD 的认知稳定性，其高特异性和 PPV 使其成为抗淀粉样蛋白疗法筛选候选者的理想工具。通过避免对稳定型 MCI 患者的不必要治疗，预计可大幅降低社会医疗成本（如在美国 3 年期间可比现状节省 3630 亿美元），同时减轻核医学专家的工作负担。
研究还发现，Aβ 和 tau 生物标志物虽是 AD 诊断的必要条件，但不足以单独预测认知 decline，FDG PET 所反映的脑代谢异常可提供关键补充信息。此外，模型识别的脑区不仅包括 AD 典型低代谢区域，还揭示了小脑等区域的高代谢与认知进展的关联，为理解 AD 的异质性和代偿机制提供了新视角。
尽管存在灵敏度较低（73.7%）、ADNI 队列代表性局限等不足，该研究仍为 AD 的早期精准干预奠定了重要基础。未来结合更多样化的队列数据和临床协变量，有望进一步提升模型的实用性，推动 AD 诊疗向 “精准医学” 迈进。
