自闭症社交回避的神经环路机制：触觉社交与非社交刺激辨别能力的降低

为探究自闭症社交回避机制，研究人员以 Fmr1 敲除（KO）小鼠（自闭症模型）和野生型（WT）小鼠为对象，研究体感皮层、纹状体尾部、基底外侧杏仁核在社交与非社交触觉中的神经反应，发现 KO 小鼠相关神经元难辨社交效价，该研究为理解自闭症社交障碍提供新视角。

　　

在社交互动中，触觉是传递情感和意图的重要方式，但部分自闭症患者对社交触觉表现出明显厌恶。这种社交回避行为背后隐藏着怎样的神经机制？目前，科学界对自闭症患者无法有效区分社交与非社交触觉刺激的神经环路机制知之甚少，而解析这一机制对于理解自闭症的核心症状 —— 社交障碍至关重要。为填补这一空白，美国加州大学洛杉矶分校（University of California, Los Angeles）的研究人员开展了一项针对自闭症模型小鼠的深入研究，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究人员以野生型（WT）小鼠和 Fmr1 敲除（KO）小鼠（脆性 X 综合征模型，自闭症常见单基因病因模型）为研究对象，利用 Neuropixels 硅探针记录小鼠体感皮层（vS1，负责处理胡须介导的触觉）、纹状体尾部（tSTR，参与感觉运动决策和对新异刺激的厌恶反应）和基底外侧杏仁核（BLA，涉及情绪处理和厌恶刺激编码）在社交触觉（与陌生小鼠互动）和非社交触觉（与塑料物体互动）中的神经活动，并结合行为学分析（如回避跑动、厌恶面部表情）和神经可塑性标记物 cFos 表达，揭示不同脑区在触觉处理中的功能差异及自闭症模型小鼠的异常机制。

研究主要采用了以下关键技术方法：

1. Neuropixels 探针记录：慢性植入单杆 Neuropixels 探针，同步记录 vS1、tSTR 和 BLA 的单细胞神经活动，分析不同脑区对社交与非社交触觉的响应模式。
2. 行为学检测：通过自主选择（自愿接触）和强制接触两种模式，量化小鼠的回避跑动、厌恶面部表情（如胡须前伸、眼眶收紧）等行为指标，评估触觉刺激的厌恶程度。
3. cFos 表达分析：利用 TRAP2 小鼠（cFos^CreERT2×Ai14）标记触觉刺激激活的神经元，比较社交与非社交触觉下不同脑区的神经元激活差异。
4. 机器学习解码：通过支持向量机（SVM）分类器，基于神经活动和行为数据解码触觉背景（社交 vs. 非社交）和选择模式（自愿 vs. 强制），评估神经环路的辨别能力。

结果

野生型小鼠对社交与非社交触觉的行为和神经响应差异

WT 小鼠对非社交触觉（物体接触）表现出显著回避和厌恶表情，尤其在强制接触（侵入个人空间）时更为明显，而对社交触觉耐受性较高。神经记录显示：

• vS1 神经元优先被社交触觉调制，能有效区分触觉背景，其活动与社交刺激的情感效价相关。
• tSTR 神经元的偏好取决于小鼠是否能自主选择互动：自愿接触时偏好社交触觉，强制接触时偏好非社交触觉，且其活动与厌恶行为（如回避跑动）高度相关。
• BLA 神经元在强制接触非社交刺激时响应最强，反映厌恶刺激的情感编码。

自闭症模型小鼠（Fmr1 KO）的触觉辨别缺陷

Fmr1 KO 小鼠对社交和非社交触觉表现出同等程度的厌恶，尤其在强制接触（近距离）时厌恶反应更强烈，行为上无法区分两者的情感效价。神经层面：

• vS1、tSTR 和 BLA 神经元对社交与非社交触觉的调制差异显著减小，解码准确性显著低于 WT 小鼠，提示其神经环路无法有效辨别触觉背景。
• 线性编码模型显示，WT 小鼠 vS1 神经元活动能同时编码触觉背景和厌恶行为（如眼眶收紧），而 KO 小鼠该编码能力减弱或消失，表明皮层对行为的调控异常。

脑区特异性功能分化与自闭症机制

通过 cFos 表达分析，研究发现社交触觉优先激活 vS1 第 2/3 层、tSTR、BLA 和中央杏仁核（CeA）等脑区，这些区域与社交行为和厌恶处理密切相关。而 Fmr1 KO 小鼠中，vS1 对社交触觉的偏好性神经元比例减少，tSTR 和 BLA 在强制接触时对非社交触觉的响应增强，提示杏仁核 - 纹状体环路在自闭症患者对侵入性刺激的过度反应中起关键作用。

结论与讨论

本研究揭示了自闭症社交回避的核心神经机制：社交与非社交触觉的辨别能力缺陷源于体感皮层、纹状体和杏仁核等多脑区组成的神经环路功能异常。WT 小鼠通过 vS1 编码社交刺激的情感效价，tSTR 和 BLA 调控自主选择与厌恶反应，而 Fmr1 KO 小鼠因这些脑区的触觉背景辨别能力降低，导致社交互动与非社交刺激的情感处理趋同，最终表现为社交回避。

该研究首次在神经环路层面阐明了自闭症患者对社交触觉的厌恶机制，为理解自闭症的社交障碍提供了新靶点，尤其是 vS1 和 tSTR 在触觉背景识别中的关键作用，以及 BLA 在厌恶刺激处理中的角色。未来，针对这些脑区的神经调控技术（如光遗传学或化学遗传学）可能为自闭症的社交功能干预提供新方向。此外，研究还提示，个人空间侵入引发的过度厌恶反应可能与杏仁核环路异常相关，这为解释自闭症患者的感觉过敏和社交距离异常提供了实验依据。

总之，这项研究通过多学科技术整合，系统解析了自闭症社交回避的神经基础，不仅深化了对自闭症病理机制的理解，也为开发基于神经环路的治疗策略奠定了重要基础。