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头颈部鳞癌（HNSCC）中局部晚期占比高且预后差，免疫治疗单药响应率低。研究人员开展 Ⅱ 期试验，探究低剂量放疗（LDR）联合替雷利珠单抗、白蛋白紫杉醇和顺铂的新辅助治疗效果，发现 pCR 率达 60.9%，安全性可控，为治疗提供新策略。
头颈部鳞癌（HNSCC）是全球常见恶性肿瘤，其中 70%-80% 患者初诊时已为局部晚期（LA-HNSCC）。尽管标准治疗包括根治性手术联合辅助放化疗或放化疗，但患者死亡率仍居高不下。免疫治疗的出现为攻克这一难题带来希望，PD-1 抑制剂如替雷利珠单抗虽在复发转移性 HNSCC 中展现疗效（如 Checkmate 141 和 KEYNOTE-048 研究），但其单药在 HNSCC 中仅对约 15% 患者有效，这与 HNSCC 免疫荒漠型微环境密切相关，该微环境中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）功能失调，调节性 T 细胞和肿瘤相关巨噬细胞富集，导致免疫逃逸。因此，亟需探索联合治疗策略以增强免疫疗效。
在此背景下，南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）等国内研究机构的研究人员开展了一项 Ⅱ 期、开放标签、单中心临床试验（NCT05343325，NeoRTPC02），评估低剂量放疗（LDR）联合替雷利珠单抗（PD-1 抑制剂）、白蛋白结合型紫杉醇和 cisplatin 作为新辅助治疗对可切除局部晚期 HNSCC 的疗效与安全性，相关成果发表在《Nature Communications》。
研究主要采用以下关键技术方法：
- 临床研究：纳入 28 例未经治疗的 Ⅲ-ⅣB 期 HNSCC 患者，给予 2 周期新辅助治疗（LDR 1 Gy×8 次，替雷利珠单抗 200 mg Q3W，白蛋白紫杉醇 100 mg/m2 d1、8、15，顺铂 25 mg/m2 d1、8、15），治疗结束约 4 周后行根治性手术。
- 病理评估：术后评估病理完全缓解（pCR，原发灶和淋巴结无存活肿瘤）、主要病理缓解（MPR，原发灶存活肿瘤≤10%）等指标。
- 影像评估：治疗前后行 MRI 检查，按 RECIST 1.1 标准评估客观缓解率（ORR）。
- 生物标志物分析：通过免疫组化、多重免疫荧光检测 CD4、CD8、CD20 等免疫细胞表达；利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析治疗前后肿瘤微环境（TME）变化。
研究结果
患者特征与治疗完成情况
2022 年 4 月至 2024 年 3 月，37 例患者纳入筛选，28 例入组（ITT 人群）。中位年龄 52.9 岁，75% 原发灶位于口腔，50% 为 T4 肿瘤，75% 有淋巴结转移，53.6% 为 HPV（p16）阴性，67.9% 为 ⅣA 期。28 例均完成 2 周期新辅助治疗，23 例接受手术（R0 切除率 100%），5 例因肿瘤退缩、拒绝手术等原因未手术而接受根治性放化疗。
疗效评估
- 病理响应：23 例手术患者中，pCR 率 60.9%（14/23），MPR 率 21.7%（5/23），pCR/MPR 率超 80%。值得注意的是，4 例影像显示疾病稳定（SD）的患者术后病理达到 pCR，提示影像响应与病理响应可能不一致，病理响应是更可靠的评估指标。
- 影像响应：28 例患者中 ORR 为 64.3%（18/28），其中 2 例完全缓解（CR），16 例部分缓解（PR），无进展性疾病（PD）发生。
- 亚组分析：HPV（p16）阳性与阴性患者的 pCR 率分别为 55.56% 和 64.29%，差异无统计学意义，提示该治疗方案对不同 HPV 状态患者均有效。
安全性
27 例（96.4%）发生治疗相关不良事件（TRAEs），10 例（35.7%）为 3-4 级，主要为中性粒细胞减少、白细胞减少，未发生手术延迟或治疗相关死亡，安全性可控。
机制探索
- 免疫细胞变化：免疫组化显示，治疗后 CD4+、CD8+、CD20+细胞表达显著增加，且治疗前 CD20+水平高的患者更易获得 pCR。
- 肿瘤微环境重塑：单细胞 RNA 测序显示，治疗后 CD8+IL7R+效应记忆 T 细胞浸润增加，免疫抑制性 APOE+巨噬细胞（M2 型）减少，CD1A+树突状细胞（cDC2）浸润增加，提示 LDR 联合治疗通过激活适应性免疫、调控髓系细胞重塑 TME，增强抗肿瘤免疫。
研究结论与意义
本研究表明，低剂量放疗联合替雷利珠单抗、白蛋白紫杉醇和 cisplatin 作为新辅助治疗可显著提高可切除局部晚期 HNSCC 的 pCR 率（60.9%），且安全性可控，为该类患者提供了一种高效低毒的新辅助治疗策略。机制研究揭示了 LDR 通过重塑 TME（如增加效应 T 细胞浸润、减少免疫抑制性巨噬细胞）协同增强免疫化疗疗效的作用，为 HNSCC 的免疫联合治疗提供了理论依据。尽管研究存在样本量小、随访时间短等局限性，但其结果为开展 Ⅲ 期随机对照试验奠定了基础，有望改变局部晚期 HNSCC 的治疗格局。
