靶向C1q抑制小胶质细胞介导的突触修剪缓解神经病理性疼痛的机制研究

神经病理性疼痛的脊髓背角突触可塑性机制尚不明确。McGill大学团队发现外周神经损伤后，小胶质细胞通过补体途径（C1q-C3-CR3）选择性清除抑制性突触，导致兴奋/抑制失衡。研究证实药理学抑制C1q可阻止突触丢失并缓解疼痛，为开发靶向补体系统的疾病修饰疗法提供了新思路。

　　

慢性疼痛领域长期面临治疗困境，特别是神经病理性疼痛——这种由神经系统损伤导致的顽固性疼痛综合征，临床表现为自发性疼痛和异常性疼痛（allodynia）。传统镇痛药对其收效甚微，究其根本在于对脊髓背角神经环路重塑机制的认识不足。已有研究表明小胶质细胞（microglia）激活是疼痛敏感化（central sensitization）的关键环节，但其通过何种分子途径调控突触可塑性仍存在知识空白。

McGill大学的研究团队在《Nature Communications》发表突破性研究，首次揭示补体系统介导的突触修剪（synaptic pruning）是神经病理性疼痛的结构基础。研究人员通过多学科技术手段，包括转基因小鼠模型（Gad2-tdTom/Tac1-tdTom）、三维吞噬定量分析、超分辨显微镜（SIM）成像、单细胞RNA测序和补体C1q特异性抗体（ANX-M1.21）干预等，系统阐明了小胶质细胞通过C1q-C3-CR3通路选择性清除抑制性突触的分子机制。

研究结果部分，首先通过时空动态分析发现：在保留神经损伤（SNI）模型第7天，小胶质细胞溶酶体（CD68⁺）内抑制性（VGAT⁺）和兴奋性（VGLUT2⁺）突触前成分的吞噬量增加2倍，且抑制性突触的清除更为显著。使用集落刺激因子1受体抑制剂PLX3397短暂清除小胶质细胞后，不仅阻止了抑制性突触丢失，还意外发现兴奋性突触密度增加13%，提示存在动态补偿机制。

分子机制层面，RNA-seq显示补体通路基因（C1qa/b/c、C4、Itgam）和CX3CR1在损伤后显著上调。通过基因敲除实验证实：C3或C4缺失完全阻断突触吞噬，而CX3CR1敲除仅产生轻微影响。值得注意的是，免疫荧光显示C1q蛋白优先沉积在抑制性突触周围，且小胶质细胞特异性产生C1q——通过TMEM119^CreERT2谱系追踪和RNAscope技术证实神经元不表达C1qa mRNA。

治疗转化方面，从损伤前开始每4天给予抗C1q抗体（ANX-M1.21），可显著减少C1q的突触定位（减少60%），保护抑制性突触完整性，并在第21天使机械痛觉超敏（mechanical hypersensitivity）减轻。这种延迟起效的特征提示补体介导的突触重塑主要参与疼痛的维持而非起始阶段。

结论部分强调，该研究确立了"神经损伤-小胶质细胞激活-补体级联（C1q沉积-C3b标记-CR3介导吞噬）-抑制性突触丢失-兴奋/抑制失衡"的完整病理链条。特别值得注意的是，不同于发育期的广泛突触修剪，成年神经系统中的补体系统表现出对抑制性突触的选择性，这种特异性可能源于损伤后抑制性神经元独特的"吃我"信号（eat-me signal）表达模式。

这项研究具有双重突破性意义：理论上，首次将发育神经生物学中的突触修剪概念引入慢性疼痛领域；转化医学上，证实靶向补体C1q可实现疾病修饰（disease-modifying）治疗，而非单纯症状缓解。鉴于ANX-M1.21抗体在临床试验中的良好安全性，该发现为开发新一代神经病理性疼痛治疗策略提供了明确方向。未来研究可进一步探索：①神经元活动如何调控C1q沉积的时空特异性；②性别差异是否影响补体通路活性；③联合靶向突触生成和修剪的双通路治疗潜力。