时空脑 miRNA 表达图谱揭示性别独立的年龄相关小胶质细胞驱动 miR-155-5p 增加

为探究脑衰老分子机制，研究人员构建小鼠脑（15 个区域、7 个时间点）miRNA 表达时空图谱。发现 3 个性别独立衰老相关 miRNA（miR-146a-5p、miR-155-5p、miR-5100），其中 miR-155-5p 由衰老小胶质细胞驱动，靶向 mTOR 通路，为神经退行性疾病提供新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，大脑衰老机制及其引发的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）成为科学界关注的焦点。目前，尽管已有关于脑衰老的表观遗传和转录水平研究，但作为基因表达重要调控因子的微小 RNA（microRNA，miRNA）在脑衰老中的时空表达模式及作用机制仍不明确。尤其是不同脑区、不同性别在衰老过程中 miRNA 的动态变化及其细胞来源和功能靶点尚未被系统揭示，这极大限制了以 miRNA 为靶点的抗衰老疗法开发。

为填补这一空白，德国萨尔兰大学（Saarland University）和美国斯坦福大学（Stanford University）等机构的研究人员合作开展了一项系统性研究。他们构建了首个涵盖小鼠大脑 15 个区域（如海马、皮层、小脑等）、7 个年龄阶段（3 至 28 个月）以及两种性别（雄性和雌性）的 miRNA 时空表达图谱，并结合衰老干预实验（饮食限制和年轻血浆注射），深入解析 miRNA 在脑衰老中的作用。该研究成果发表在《Nature Communications》，为理解脑衰老的分子机制提供了关键数据。

研究团队主要采用以下关键技术方法：1. 高通量测序（NGS）：对 844 份小鼠脑组织样本进行小 RNA 测序，检测 miRNA 及异源异构体（isomiR）表达；2. 流式细胞分选（FACS）：分离年轻和衰老小鼠的小胶质细胞，分析其 miRNA 表达差异；3. 生物信息学分析：通过主成分方差分析（PVCA）、基因集富集分析（GSEA）等，挖掘性别特异性、区域特异性及年龄相关的 miRNA 模块和调控通路；4. 跨物种验证：利用人类 ROSMAP 数据集，对比小鼠与人类脑衰老相关 miRNA 的表达趋势。

脑区域特异性及性别差异的 miRNA 表达模式

通过对年轻成年小鼠（3-15 个月）的分析，研究发现脑区是驱动 miRNA 表达差异的主要因素。例如，嗅球中富集 miR-200 家族成员（如 miR-200a-5p、miR-200b-5p），这些 miRNA 通过靶向 Zeb2 调控神经元成熟；小脑则特异性表达 miR-195b。性别差异方面，雄性小鼠的嗅球和雌性小鼠的脑桥 / 延髓表现出独特的区域特异性签名，如雌性延髓高表达 miR-10b-3p 和 miR-1a-1-5p，可能与神经营养因子 BDNF 的调控相关。此外，运动皮层和尾状核的 miRNA 表达存在显著性别差异，提示这些区域可能参与性别特异性神经功能调控。

年龄相关的 miRNA 动态变化及性别独立的衰老标志物

通过分析不同年龄阶段的 miRNA 表达，研究鉴定出 3 个跨性别、跨区域的衰老相关 miRNA：miR-146a-5p、miR-155-5p 和 miR-5100，其中 miR-155-5p 在多个脑区（如胼胝体、脉络丛、皮层）随年龄显著上调。进一步研究发现，miR-155-5p 的表达增加主要由衰老小胶质细胞驱动，其在老年小鼠小胶质细胞中的表达水平是年轻小鼠的 3.58 倍。机制上，miR-155-5p 通过靶向 mTOR 信号通路组分（如 PDPK1、YWHAZ）及细胞通讯相关基因（如 ARNTL、CCNH），调控衰老相关的神经炎症和细胞代谢。

衰老干预对 miRNA 表达的影响

在饮食限制（aDR）和年轻血浆注射（YMP）的衰老干预实验中，研究发现 miR-155-5p 的表达未被显著调控，提示这些干预措施的抗衰老效应可能不依赖于 miR-155-5p 通路。此外，异源异构体分析显示，miR-155-5p 的典型形式在衰老过程中占主导地位，但其在延髓等区域的特异性 isomiR 表达模式暗示了潜在的区域功能异质性。

研究结论与意义

本研究首次构建了小鼠脑衰老的 miRNA 时空表达图谱，揭示了脑区特异性、性别依赖性及年龄相关的 miRNA 调控网络。关键发现包括：1. 小胶质细胞来源的 miR-155-5p 作为性别独立的衰老标志物，通过调控 mTOR 和细胞通讯通路驱动脑衰老；2. 脑区特异性 miRNA（如嗅球的 miR-200 家族）在衰老过程中保持稳定，提示其可能作为区域功能维持的分子基础；3. 性别差异在部分脑区（如运动皮层）的 miRNA 表达中占主导地位，为解析性别相关神经退行性疾病易感性提供了新视角。

该研究不仅填补了脑衰老领域 miRNA 研究的空白，还为开发以 miR-155-5p 为靶点的抗衰老疗法提供了实验依据。例如，抑制小胶质细胞中 miR-155-5p 的表达或可减轻神经炎症和认知衰退，而其跨物种保守性（尽管人类数据未直接验证趋势）进一步支持了其转化医学潜力。未来研究可进一步探索 miR-155-5p 的细胞间传递机制（如外泌体介导）及其与阿尔茨海默病等疾病的关联，为延缓脑衰老和治疗神经退行性疾病开辟新方向。