TP53上调通过抑制极光激酶克服BCL2重排淋巴瘤对Venetoclax的原发性耐药

为解决BCL2重排淋巴瘤对Venetoclax（VEN）的原发性耐药问题，研究人员通过抑制极光激酶（Aurk）恢复TP53/p21促凋亡轴，发现联合靶向BCL2和Aurk可诱导合成致死效应。该研究在两种BCL2重排淋巴瘤小鼠模型中实现肿瘤完全消退，并通过转录组分析证实Aurk抑制剂MLN8237能逆转VEN介导的TP53/CDKN1A通路抑制。这一发现为临床联合用药提供了理论依据。

　　

研究背景
B细胞淋巴瘤中BCL2基因重排是常见遗传异常，但临床使用BCL2抑制剂Venetoclax（VEN）治疗这类淋巴瘤的效果却令人失望。尽管VEN在慢性淋巴细胞白血病（CLL）等血液肿瘤中表现优异，但对滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等BCL2重排亚型的响应率极低。这种原发性耐药的机制长期未明，成为提高疗效的关键障碍。

研究开展与结论
美国Atrium Health Levine癌症研究所的Rajeswaran Mani、Steven I. Park团队发现，VEN会快速抑制BCL2重排淋巴瘤中的TP53/p21/Bax促凋亡轴，而极光激酶（Aurk）抑制剂可通过翻译后修饰上调p53蛋白水平，逆转这一耐药机制。研究通过体外细胞实验、两种小鼠模型及转录组分析证实，联合使用VEN与Aurk抑制剂MLN8237能实现肿瘤完全消退，且无显著毒性。该成果发表于《iScience》。

关键技术方法
研究采用BCL2重排的WSU-NHL、DoHH2、VAL细胞系及对照Mino细胞，通过ATP检测评估药物敏感性；利用免疫印迹分析蛋白表达；通过纳米荧光共振能量转移（NanoBRET）验证p53-Mdm2相互作用；建立皮下和播散性小鼠模型评估疗效；RNA测序解析转录组变化；shRNA敲低TP53验证机制。

研究结果

VEN介导TP53/p21抑制
BCL2重排淋巴瘤细胞对VEN的IC₅₀值比对照细胞高6-10倍。免疫印迹显示，VEN处理24小时后，p53及其下游靶点p21、PUMA表达显著降低，且与凋亡无关。

Aurk抑制恢复TP53轴
MLN8237等Aurk抑制剂单用虽无显著细胞毒性，但能剂量依赖性地上调p53、p21和Bax蛋白。联合VEN后，凋亡率显著增加（p<0.0001），且协同指数（CI）<1。

TP53依赖的合成致死
TP53敲除完全消除VEN+MLN8237的协同效应。RNA测序显示，联合治疗使CDKN1A（p21）表达上调4倍，并激活BAX、PUMA等促凋亡基因。

动物模型验证
在DoHH2皮下移植瘤中，联合组小鼠肿瘤7天内完全消退，100天生存率100%（单药组≤45天）。VAL播散模型中也观察到脾脏和骨髓中CD20⁺细胞完全清除。

讨论与意义
该研究首次揭示BCL2重排淋巴瘤通过快速抑制TP53轴逃避VEN杀伤的机制，并提出Aurk抑制剂是逆转这一过程的理想靶点。临床可及的Aurk抑制剂MLN8237与VEN联用展现出卓越的疗效和安全性，为FL、DLBCL等高危淋巴瘤提供了转化医学方案。研究还提示TP53功能状态（而非仅突变）是预测疗效的关键因素，为精准治疗奠定基础。