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本综述聚焦肺部肿瘤与免疫领域，探讨巨噬细胞在肺肿瘤微环境和肺部感染中的关键作用。指出感染诱导的急性炎症可促使巨噬细胞从促肿瘤表型转向抗肿瘤表型，分析相关分子机制与信号通路（如 TLR、NF-κB、STAT 等），为肺癌治疗提供新方向。
巨噬细胞在肺部免疫稳态中的核心作用
巨噬细胞是维持肺部免疫稳态的核心细胞，具有高度功能可塑性，可根据局部微环境中的炎症信号呈现促炎或抗炎表型。其主要包括肺泡巨噬细胞（AMs）、间质巨噬细胞（IMs）和骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）。AMs 起源于胚胎早期祖细胞，定居于肺泡空间，表型相对稳定，在免疫稳态中起基础作用；IMs 分布于肺间质、实质和血管，可被炎症刺激激活，参与免疫应答的放大；BMDMs 在炎症时由循环造血祖细胞募集，具有更强的炎症可塑性，能快速响应感染等刺激。
在炎症启动阶段，巨噬细胞通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），分泌肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 1（IL-1）、IL-6 等促炎细胞因子，招募其他免疫细胞至感染部位，并通过释放基质金属蛋白酶（MMPs）如 MMP2、MMP9 重塑细胞外基质（ECM），促进免疫细胞浸润。同时，IMs 作为抗原呈递细胞，表达主要组织相容性复合体 Ⅱ 类分子（MHCⅡ）、CD80、CD86 等，激活适应性免疫应答。
当炎症进入消退阶段，巨噬细胞表型转向抗炎和组织修复，分泌 IL-10、转化生长因子 β（TGF-β）等细胞因子，促进组织修复和伤口愈合。此外，巨噬细胞通过吞噬作用清除病原体和凋亡细胞（胞葬作用），减少炎症介质来源，恢复 M2/M1 细胞因子平衡，进一步促进炎症消退。
炎症与肺癌及感染的相互作用
非 resolving 炎症是肺癌和肺部感染的共同特征。肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，慢性炎症常先于肺癌发生，并影响疾病进展和治疗效果。肺部感染由病毒或细菌病原体引起，引发强烈免疫反应，尽管直接分子证据不足，但感染引起的免疫失调可能为肺组织的致癌转化创造条件，如幽门螺杆菌与胃癌、丙型肝炎病毒与肝癌的关联已被证实，肺部感染与肺癌之间也存在双向关系：一方面，流感病毒等感染可能增加肺癌风险；另一方面，肺癌患者对流感、新冠等病毒感染的易感性更高。
在肺癌微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）多呈现抗炎表型，分泌 TGF-β、血管内皮生长因子（VEGF）等促肿瘤因子，促进肿瘤进展、转移和免疫逃逸。而在肺部感染时，巨噬细胞被激活为促炎表型，分泌 IFN、TNF-α 等因子，发挥抗病毒和抗菌作用。这种表型差异提示，通过感染诱导的急性炎症重编程 TAMs 表型，可能是一种潜在的抗肿瘤策略。
急性炎症诱导的巨噬细胞抗肿瘤免疫
19 世纪末已有观察显示急性炎症可抑制肿瘤生长，如链球菌感染导致肿瘤消退，此后 Coley 毒素的应用进一步支持了这一观点。近年来，卡介苗（BCG）在膀胱癌治疗中通过诱导局部急性炎症发挥作用，为该领域提供了临床范例。
急性炎症可通过多种机制激活巨噬细胞的抗肿瘤功能。例如，流感 A 病毒感染可诱导肺泡巨噬细胞的长期抗肿瘤免疫，通过训练黏膜驻留 AMs，使其在肺癌模型中发挥持久的抗肿瘤作用。 Toll 样受体（TLR）配体可激活巨噬细胞，如 TLR7/8 激活与 TAMs 的促炎抗肿瘤功能相关，利用 TLR 激动剂纳米颗粒可极化 TAMs，增强肿瘤免疫治疗效果。
巨噬细胞的表型转换受多种信号通路调控。核因子 κB（NF-κB）通路在炎症和肿瘤中均起关键作用，激活后可促进促炎细胞因子表达，同时在 TAMs 中参与肿瘤促进。信号转导和转录激活因子（STAT）家族成员，如 STAT3、STAT6，在 TAMs 的极化中起重要作用，调控其向抗炎 / 促肿瘤表型转化。过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）是肺泡巨噬细胞分化和抗炎功能的关键转录因子，在流感感染中可限制肺部炎症，促进宿主恢复。
巨噬细胞在肺癌与感染中的交叉调控
肺癌和肺部感染通过巨噬细胞共享的炎症通路相互关联。TLR 家族在巨噬细胞激活中起核心作用，不同 TLR 亚型在肺癌和感染中的表达和功能各异。例如，TLR3、TLR7 在流感感染时的 AMs 中表达上调，TLR4 激活与 IMs 在脂多糖（LPS）诱导的急性炎症中的扩增相关。
转录因子在巨噬细胞的表型决定中起关键作用。在肺癌中，TAMs 的极化受 STAT3、STAT6、PPARγ、NF-κB 等调控；而在感染时，AMs 的促炎表型由 STAT1、干扰素调节因子 5（IRF5）、缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）等驱动。趋化因子如 CCL2-CCR2 轴在巨噬细胞向炎症部位和肿瘤微环境的招募中起重要作用，集落刺激因子 1（CSF1）通过 CSF1R 促进单核细胞向肺癌组织募集。
不同类型的巨噬细胞在肺癌和感染中的表型和功能存在差异。AMs 在感染早期产生 IL-1β 等促炎因子，与中性粒细胞协同作用；BMDMs 在炎症时表现出更强的炎症反应，表达 CD40、NLRP3 等抗病毒和抗肿瘤标志物；IMs 在感染时可分泌 CCL2、IL-6 等促炎因子，同时在肺癌中通过分泌 IL-10 等发挥免疫抑制和促肿瘤作用。
挑战与展望
尽管利用急性炎症重编程巨噬细胞为抗肿瘤表型展现出巨大潜力，但仍存在诸多挑战。例如，巨噬细胞的异质性使其表型调控复杂，不同来源（胚胎来源 vs. 血液单核细胞来源）的 AMs 在急性炎症和抗肿瘤效应中的贡献尚不明确；炎症刺激的类型、剂量和持续时间对巨噬细胞表型的影响需精确调控，以避免向促肿瘤表型转化；此外，不同肺癌类型（如非小细胞肺癌与小细胞肺癌）在感染存在时的巨噬细胞反应差异有待研究。
未来研究需进一步阐明巨噬细胞与肺部微环境的时空相互作用，揭示调控巨噬细胞 “训练免疫” 的分子机制，开发精准靶向巨噬细胞的治疗策略，如利用生物相容性材料局部诱导急性炎症，或结合现有癌症疗法（如放疗、CAR - 巨噬细胞疗法）协同激活巨噬细胞的抗肿瘤功能。这些研究将为肺癌的免疫治疗提供新的思路和靶点，有望改善患者预后。
