EWS::FLI1 致癌融合蛋白的相分离受其 DNA 结合结构域调控

为探究 EWS::FLI1 致癌机制，研究人员开展其结构与功能研究。发现 FLI1DBD与 EWSLCD互作增强凝聚物形成并改变物理特性，DNA 结合可抑制该过程，揭示 ETS DBD 通过 “翅膀” 区调控凝聚物动态，为 EwS 研究提供新方向。

　　尤因肉瘤（EwS）是一种好发于儿童和青年的侵袭性骨与软组织恶性肿瘤。其特征性染色体易位产生致癌融合蛋白 EWS::FLI1（由 RNA 结合蛋白 EWS 的低复杂度结构域（EWS^LCD）与 Friend 白血病整合因子 1 的 DNA 结合结构域（FLI1^DBD）融合而成），该蛋白占 85% 以上 EwS 肿瘤的致病核心。EWS::FLI1 在体内形成生物分子凝聚物，通过异常转录调控、干扰 EWS 等核酸结合蛋白正常功能（显性负效应机制）驱动肿瘤发生，具体表现为诱导可变剪接事件及 DNA 损伤修复通路缺陷。研究发现，尽管 EWS^LCD自身具备相分离能力，FLI1^DBD可通过直接相互作用增强其凝聚物形成并改变凝聚物物理特性（如刚性）。该效应在三种相关的 E-twenty-six 转化特异性（ETS）DNA 结合结构域（DBDs）中保守存在，而 DNA 结合会阻断 FLI1^DBD与 EWS^LCD的互作并抑制凝聚物形成。核磁共振（NMR）光谱及突变研究证实，ETS DBDs 通过其 “翅膀” 区域与 EWS^LCD发生瞬时相互作用。综上，本研究揭示 ETS DBDs（尤其是 FLI1^DBD）通过静电和结构互作调控凝聚物动态，为解析 EWS::FLI1 介导的转录调控异常及 EwS 发病机制提供了结构基础。