突变型 IDH1 与 NPM1c 或 FLT3ITD 协同驱动不同髓系疾病及分子结局研究

在人类急性髓系白血病（AML）中，异柠檬酸脱氢酶 - 1（IDH1）突变常与 NPM1 突变共存，与 FLT3 突变共存较少。为探究 IDH1 突变效应是否因共存突变而异，研究人员构建双敲入突变小鼠模型。发现 Idh1R132H与 Npm1c 联合诱发明显 AML，而与 Flt3ITD联合主要引发其驱动的髓系或淋巴增殖。该研究为 AML 亚型特异性治疗提供思路。

　　在人类急性髓系白血病（AML）中，异柠檬酸脱氢酶 - 1（IDH1）突变常与核磷蛋白 1（NPM1）突变共同出现，较少与 FMS 样酪氨酸激酶 3 内部串联重复（FLT3ITD）突变共存。为探究 IDH1 突变的效应是否因共存的特定突变而异，研究人员构建了两株双敲入突变小鼠。其中，Idh1^R132H与 Npm1c 结合可诱导明显的急性髓系白血病，而 Idh1^R132H加 Flt3^ITD则导致 Flt3^ITD驱动的髓系或淋巴组织增殖，且基本不受 Idh1^R132H影响，很少引发急性髓系白血病。基因表达谱分析显示，Idh1^R132H;Npm1c 细胞与 Idh1^R132H;Flt3^ITD细胞存在差异，前者提示血红素代谢和免疫反应发生改变。Idh1^R132H;Npm1c 细胞的表达谱与人类 IDH 突变的急性髓系白血病细胞（尤其是对突变 IDH 抑制剂耐药的细胞）相符。与使用 menin 抑制剂治疗相比，针对 Idh1^R132H;Npm1c 急性髓系白血病荷瘤小鼠的 IDH1 靶向治疗在改善细胞分化和延长生存期方面疗效较差。Idh1^R132H与 Npm1c 或 Flt3^ITD的不同协同作用可能对人类急性髓系白血病亚型特异性治疗方案的设计具有启示意义。