MTA 协同 PRMT5 抑制剂的发现：基于辅因子导向 DNA 编码文库筛选及其在 MTAP 缺失癌症中的治疗意义

推荐 该研究针对 MTAP 缺失癌症，利用 DNA 编码文库（DEL）筛选结合辅因子导向策略，发现 MTA 协同 PRMT5 抑制剂 AM-9934。其仅在 MTA 存在时抑制 PRMT5，选择性抑制 MTAP-/-肿瘤生长，为精准靶向 MTAP 缺失肿瘤提供新策略。

　　

内容归纳

MTAP 基因缺失在人类癌症中常见，其缺失导致甲基硫腺苷（MTA）积累，MTA 可抑制细胞必需酶蛋白精氨酸甲基转移酶 5（PRMT5）。研究通过辅因子导向的 DNA 编码文库（DEL）筛选，鉴定出一类在 MTA 存在下协同抑制 PRMT5 的抑制剂，优化得到 AM-9934。

结构研究显示，AM-9934 占据 MTA 结合的 PRMT5 的精氨酸底物口袋。在细胞水平，AM-9934 在 MTAP 缺失细胞中显著抑制 PRMT5 活性及细胞活力，而对 MTAP 野生型细胞影响较小。在体内模型中，AM-9934 选择性抑制 MTAP^-/-肿瘤的 SDMA 水平，对 MTAP 野生型肿瘤抑制作用较弱。

该研究不仅开发了针对 MTAP 缺失癌症的潜在治疗药物，还建立了一种可广泛应用的辅因子导向 DEL 筛选方法，为基于特定作用机制的药物发现提供了新范式。研究结果为 MTAP 缺失癌症的精准治疗奠定了基础，展现了通过代谢物协同抑制关键酶的治疗潜力。