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为探究酒精摄入与食管癌（EC）关联机制，研究人员利用孟德尔随机化（MR）及转录组分析等开展研究。发现酒精与 EC 存在因果关系，鉴定出差异表达基因 DLEU2，其通过调节 TNF-TNFRSF1A/B 通路影响免疫微环境，为 EC 诊疗提供新方向。
食管癌作为全球癌症相关死亡的主要原因之一，其与酒精消费的关联虽已被广泛关注，但背后的遗传和分子机制却一直迷雾重重。目前，食管癌早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，5 年生存率不足 20%。酒精，尤其是其代谢产物乙醛的毒性作用、活性氧（ROS）的生成以及叶酸代谢紊乱等，虽被提出可能参与致癌过程，但具体的分子网络调控机制仍不明确。在此背景下，南方医科大学南方医院等机构的研究人员开展了相关研究，试图揭开酒精与食管癌之间的神秘面纱，该研究成果发表在《Discover Oncology》。
为了深入探究酒精消费与食管癌之间的因果关系及潜在机制，研究人员采用了孟德尔随机化（MR）分析、转录组分析、单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）等技术手段。研究数据来源于 GSCAN、IEU OpenGWAS、FinnGen 数据库等，涵盖了大量人群样本。
孟德尔随机化分析明确酒精与食管癌的因果关联
通过两样本 MR 分析，研究发现酒精消费与食管癌存在显著的正向因果关系（OR=4.11，95% CI 1.83–9.23，P<0.001）。尽管不同数据分组结果存在一定差异，但整体趋势支持酒精摄入会增加食管癌风险。该分析利用遗传变异作为工具变量，有效减少了混杂因素的干扰，为酒精与食管癌的因果关系提供了强有力的证据。
转录组分析筛选关键基因 DLEU2
对食管癌组织和正常组织进行转录组分析，鉴定出 83 个差异表达基因（DEGs），其中 DLEU2（Deleted in lymphocytic leukemia 2）作为唯一转录为长链非编码 RNA（lncRNA）的基因进入研究视野。泛癌分析显示，DLEU2 在食管癌等多种癌症中高表达，且与肿瘤免疫微环境和癌症进展密切相关。生存分析表明，DLEU2 高表达的食管癌患者预后更差，提示其可能作为预后生物标志物。
单细胞测序揭示 DLEU2 在 T 细胞中的特异性表达
单细胞 RNA 测序结果显示，DLEU2 主要表达于 T 细胞，尤其是耗竭 T 细胞（Tex）亚群。伪时间分析表明，在 T 细胞分化的晚期阶段，DLEU2 表达增加，并与免疫抑制标志物（如 CTLA4、FOXP3、TIGIT 等）共表达。这一现象在多个患者样本中一致存在，说明 DLEU2 在 T 细胞耗竭过程中可能发挥关键作用。
细胞通讯分析阐明 DLEU2 的作用通路
细胞通讯分析发现，DLEU2+ T 细胞通过 TNF-TNFRSF1A/B 通路与髓系细胞、NK 细胞和成纤维细胞等进行显著相互作用。TNF 信号通路的激活促进了免疫逃逸和肿瘤进展，而 DLEU2 可能通过调控 TNFRSF1A/B 的表达来增强这一过程。这一机制为解释酒精如何通过免疫微环境促进食管癌提供了新视角。
研究结论与意义
本研究通过多组学技术整合分析，明确了酒精消费与食管癌之间的因果关系，并揭示了 lncRNA DLEU2 在其中的关键作用。DLEU2 通过调控 T 细胞耗竭和 TNF 信号通路，塑造了免疫抑制性微环境，促进了食管癌的发生发展。该研究不仅为食管癌的发病机制提供了新的理论依据，还为临床开发以 DLEU2 为靶点的诊断和治疗策略（如 RNA 干预或通路抑制剂）奠定了基础。未来，进一步验证 DLEU2 的功能及其与酒精暴露的直接关联，将有助于深化对食管癌免疫调控的理解，为改善患者预后开辟新途径。
