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【编辑推荐】为提升 SLE 相关 MM 的鉴别能力，研究人员通过生物信息学结合机器学习，分析 MM 与 SLE 的共表达基因，构建诊断模型。发现 63 个交集基因，确定 H2BC5 为特异性基因，为 MM 早期诊断及临床干预提供新视角。
多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中异常浆细胞的克隆性增殖，约 90% 的患者会出现溶骨性病变、高钙血症、脊髓压迫和剧烈骨痛等症状，目前仍无法治愈。系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性全身性自身免疫性疾病，越来越多的证据表明，SLE 患者发生多种癌症的风险较高，尤其是血液系统肿瘤，MM 与 SLE 的关联日益受到关注，但两者之间的相互作用及潜在致病机制尚缺乏深入研究。早期识别 SLE 患者中的潜在 MM 尤为重要，但两者初诊时症状常无特异性，易漏诊或误诊，因此亟需开发一种全面的诊断模型以帮助早期发现 SLE 患者中的 MM。
成都中医药大学及其附属医院的研究人员开展了相关研究，旨在阐明 MM 和 SLE 的共同致病途径，并开发相应的诊断模型。研究成果发表在《Discover Oncology》。
研究人员采用综合生物信息学分析结合机器学习技术，从公共数据库提取相关数据。首先从 NCBI GEO 数据库筛选出 4 个转录组数据集（GSE5900、GSE6477、GSE61635、GSE50772）作为训练集，GSE118985 作为验证集，GSE24080 和 GSE57317 用于生存分析，通过 “SV A” 包校正批次效应并合并数据，利用主成分分析（PCA）评估数据质量。接着筛选 MM 和 SLE 数据集的差异表达基因（DEGs），通过 GO 和 KEGG 通路分析研究其功能和通路富集情况，使用 STRING 数据库构建交集基因的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络，并借助 Cytoscape 软件中的 cytoHubba 插件识别关键基因。然后比较 113 种 12 机器学习算法的组合，确定最佳诊断模型。此外，还利用 DGIdb 数据库预测潜在的药物 - 基因相互作用，通过孟德尔随机化（MR）分析和免疫细胞浸润分析进一步探究关键基因的作用。
3.1 SLE 和 MM 的差异表达分析
整合 MM 和 SLE 训练集进行差异分析，SLE 队列发现 1761 个 DEGs（1044 个上调，717 个下调），MM 队列发现 1213 个 DEGs（534 个上调，679 个下调），两者交集得到 63 个共享基因（31 个上调，32 个下调），并对前 50 个 DEGs 进行了可视化。
3.2 交集致病基因的功能富集
GO 富集分析显示，上调的共同基因主要参与阿米巴样细胞迁移、细胞生长等生物过程，下调的共同基因主要与免疫反应激活信号通路、细胞间粘附调节等相关。KEGG 分析表明，过表达基因主要参与 PI3K-Akt 信号通路、人乳头瘤病毒感染和细胞因子 - 细胞因子受体相互作用等通路。
3.3 PPI 网络构建与关键基因识别
将 63 个共同基因输入 STRING 构建 PPI 网络，得到包含 38 个节点和 51 条边的网络，通过 cytoHubba 插件识别出 9 个关键基因（CDH1、IL4、AURKB、HGF、H2BC9、H2BC17、H2BC5、AREG、TJP1），其中 7 个（CDH1、IL4、AURKB、HGF、H2BC9、AREG、TJP1）已被证实与 MM 直接相关，H2BC5 被确定为与 SLE 相关 MM 相关的特异性基因。
3.4 SLE 相关 MM 诊断模型的构建
利用 12 种机器学习算法的 113 种组合，基于 9 个关键基因构建诊断模型，最终确定集成 NaiveBayes 算法为最佳模型，训练和验证集的 AUC 值均超过 0.7，显示出较高的准确性和稳定性。
3.5 药物 - 基因相互作用
通过 DGIdb 数据库筛选出 33 种基于 9 个关键基因的已验证药物，排名前 10 的药物包括绒毛膜促性腺激素、比卡鲁胺、帕尼单抗等。
3.6 SLE 和 MM 的免疫细胞浸润分析
MM 队列中 M1 巨噬细胞、静息肥大细胞和活化肥大细胞的比例存在显著差异，SLE 队列中天然 CD4 T 细胞的比例低于对照组。
3.7 MR 分析
通过 MR 分析确定 H2BC5 与 MM 风险显著相关，H2BC5 的高表达与 MM 风险增加显著相关。
3.8 特异性基因的识别与生存分析
H2BC5 被确定为与 SLE 相关 MM 最相关的基因，其高表达组主要参与系统性红斑狼疮、氧化磷酸化等通路，生存分析表明 H2BC5 高表达与 MM 患者的总体生存率较差相关。
3.9 训练和验证组差异分析
验证队列中，IL4 和 H2BC17 在对照组和验证组之间无显著差异，其他关键基因均显示出显著差异，MM 样本中 H2BC5 的表达显著高于健康对照组，与 MR 分析结果一致。
本研究建立了 MM 早期诊断的新分子框架，特别是在 SLE 患者中。研究结果强调 H2BC5 可能作为生物标志物，为进一步研究其在 MM 发展中的作用提供了依据。通过识别 SLE 和 MM 的共同致病机制，为未来的临床干预和个性化治疗提供了新的视角。然而，本研究主要依赖生物信息学和机器学习算法，缺乏临床患者、动物模型或细胞水平的实验验证，H2BC5 在 MM 诊断和识别中的作用仍需进一步研究。
