免疫因素与软骨肉瘤因果关系的孟德尔随机化研究：揭示免疫微环境调控新机制

为解决免疫因素与软骨肉瘤（CHS）因果关联不明确的问题，研究人员通过两样本孟德尔随机化（MR）分析731种免疫细胞表型和91种炎症蛋白与CHS的关系，发现23种免疫表型和5种炎症蛋白（如MCP-1、CD38等）与CHS风险显著相关，为CHS免疫治疗靶点筛选提供了基因预测依据。

　　

软骨肉瘤（CHS）是一种恶性间叶组织肿瘤，占原发性骨恶性肿瘤的20-25%，其治疗面临手术局限性和放化疗抵抗的双重挑战。尽管免疫治疗在多种癌症中取得突破，但CHS与免疫微环境的相互作用机制仍存在争议。既往研究提示肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和细胞因子（如CSF1R、PD-1）可能参与CHS进展，但观察性研究结果矛盾，且缺乏代表性临床前模型。

为阐明免疫因素与CHS的因果关系，中国的研究团队采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，基于欧洲人群的公开GWAS数据，分析731种免疫细胞表型（含B细胞、T细胞等7类面板）和91种炎症蛋白与CHS的关联。研究通过逆方差加权（IVW）为主分析方法，结合MR-Egger、加权中位数等方法验证，并采用MR Steiger检验排除反向因果关系。

主要技术方法

1. 数据来源：免疫表型数据来自Sardinia队列（3,757人），炎症蛋白数据来自欧洲11个队列（14,824人），CHS数据来自FinnGen联盟（345,210人，92例病例）。
2. 工具变量筛选：SNP显著性阈值P<1×10^-5，连锁不平衡（LD）聚类r²<0.001，F统计量>10。
3. 统计分析：采用IVW、MR-Egger等方法，通过Cochran's Q检验异质性，MR-PRESSO检测水平多效性。

研究结果

1. 免疫表型与CHS的因果关系：

   • 12种免疫表型（如IgD-CD38-%B细胞、CD86+髓系DC）与CHS风险正相关（OR>1），11种（如CD38 on IgD-CD38dim、记忆B细胞）呈负相关（OR<1）。
   • B细胞面板贡献最大（11/23），CD38相关表型呈现双向调控，提示其在CHS中的复杂作用。

2. 炎症蛋白的关联：
   白血病抑制因子受体（LIFR）、神经营养素-3（NT-3）等5种蛋白（OR 1.2-1.5）与CHS风险显著相关，其中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2）与既往报道的促转移机制一致。

3. 中介分析：
   炎症蛋白未介导免疫表型对CHS的影响，提示二者可能通过独立通路发挥作用。

结论与意义
该研究首次通过MR系统揭示免疫因素对CHS的因果影响：

1. 靶点发现：CD38在B细胞亚群的差异表达提示其作为治疗靶点的潜力，而MCP-1的促癌作用支持针对趋化因子通路的干预策略。
2. 临床转化：结果为CHS免疫分型提供依据，如CD19⁺浆细胞前体高表达患者可能受益于CD19靶向治疗。
3. 争议解答：澄清了TAM在CHS中的矛盾角色，部分亚群（如HLA-DR⁺单核细胞）可能通过基质重塑促进进展。

局限性包括样本限于欧洲人群且未区分CHS亚型。未来需结合单细胞测序验证CD38⁺免疫细胞的空间分布，并开发针对MCP-1的纳米递药系统。论文发表于《Discover Oncology》，为CHS的精准免疫治疗奠定理论基础。