新型 HESX1 变体致两兄妹孤立性生长激素缺乏及垂体 MRI 异常的功能研究

为探究两兄妹因新型 HESX1 变体导致孤立性生长激素缺乏（IGHD）伴空蝶鞍的机制，研究人员开展相关研究。通过多序列比对、结构预测等发现 Ile23Thr（c.T68C）突变致病，减弱对 PROP1 介导激活的抑制，为儿科诊疗提供参考。

　　

本研究对两例中国兄妹的临床数据进行总结，其因外显子 1 的新型 Ile23Thr（c.T68C）错义突变导致孤立性生长激素缺乏（IGHD）和空蝶鞍。利用五种在线算法进行多序列比对和功能效应致病性预测，引入 AlphaFold 3 预测野生型及变体 HESX1 的三维蛋白结构，通过免疫印迹分析检测蛋白水平变化，采用荧光素酶报告基因实验探究 HESX1 及其变体对 PROP1 转录活性的影响。结果显示该变体具致病性，3D 预测模型表明其增强稳定性并与 E24 局部接触，在 PROP1 存在时，突变型 HESX1 对 PROP1 介导活性的抑制较野生型显著降低。结论指出 HESX1（Ile23Thr）突变为部分功能丧失突变，减弱对 PROP1 介导激活的抑制，提示该突变可导致生长激素（GH）缺乏和脑畸形。