卤代吲唑合成大麻素受体激动剂的体外CB1受体活性研究：结构-活性关系与新型NPS的潜在危害

本研究针对中国2021年管制政策后涌现的5位卤代吲唑合成大麻素受体激动剂（SCRAs），通过AequoScreen? CB1受体活性检测系统，系统评估了19种卤代化合物及4种非卤代类似物的体外活性。研究发现氟取代物具有最低EC50值，而溴代叔亮氨酸甲酯类SCRAs活性显著降低，揭示了卤素类型、头部基团（如ADB/MDMB）与尾部结构对CB1受体活性的协同调控机制，为新型精神活性物质（NPS）的风险评估提供了关键数据。

　　

近年来，合成大麻素受体激动剂（SCRAs）作为新型精神活性物质（NPS）在全球范围内迅速蔓延，其通过激活大麻素CB₁和CB₂受体产生强效精神活性，但伴随严重副作用如精神障碍、肾损伤甚至死亡。2021年中国对SCRAs类似物实施管制后，5位卤代吲唑核心结构的新型SCRAs（如ADB-5'Br-BUTINACA）迅速涌入非法市场，但这类化合物的受体活性特征及其结构-活性关系（SAR）尚不明确。

为解决这一问题，由瑞典林雪平大学Henrik Green领衔的国际研究团队在《Archives of Toxicology》发表研究，系统评估了19种5位卤代（氟/氯/溴）吲唑SCRAs及5种对照化合物（包括新型MDMB-5'Me-INACA）的体外CB₁受体活性。研究采用AequoScreen^?钙离子释放检测技术（基于CHO-K1细胞表达人源CB₁受体、apoaequorin光蛋白和Gα₁₆亚基），通过测定EC₅₀和E_max值揭示不同结构修饰对活性的影响。

主要研究结果

1. 卤素类型与活性关系
   氟代SCRAs普遍表现出最高效力（最低EC₅₀），如MDMB-5'F-BUTINACA（EC₅₀=5.75 nM）。叔亮氨酸甲酯（MDMB）类中，活性顺序为氟>氯>溴，而溴代MDMB-5'Br-BUTINACA活性较非卤代类似物降低4.8倍。相反，酰胺类（AB/ADB）中溴代与氟代活性差异不显著。

2. 头部基团效应
   叔亮氨酸衍生物（ADB/MDMB）活性显著高于缬氨酸衍生物（AB/MMB）。其中MDMB头部基团（含叔丁基和甲酯）的化合物普遍最强效，如MDMB-BUTINACA（EC₅₀=8.90 nM）。

3. 尾部结构影响
   含4-6碳烷基链（丁基、戊基、戊-4-烯基）的SCRAs活性相当，而氟苄基（ADB-5'Br-FUBINACA）和无尾部化合物（如ADB-5'Br-INACA）效力显著降低。癸基链衍生物（ADB-5'Br-DECINACA）因溶解性问题未达检测饱和。

4. 新型甲基化类似物
   首次检测的MDMB-5'Me-INACA（5位甲基吲唑）活性介于非卤代与溴代类似物之间，提示甲基取代未显著改变药理特性。

结论与意义
该研究首次系统阐明5位卤代吲唑SCRAs的CB₁受体活性谱，揭示卤素类型与头部基团的协同作用规律：氟取代可增强多数SCRAs效力，但溴代会显著降低叔亮氨酸甲酯类活性。这些发现为预测新型SCRAs的潜在危害提供了分子基础，尤其对监管政策制定具有指导价值——研究提示现行管制需重点关注氟/氯代吲唑化合物及MDMB头部结构衍生物。此外，AequoScreen^?与β-arrestin检测结果的差异（如ADB-5'F-BUTINACA在不同体系中活性排序相反）提示需多方法验证SCRAs活性，未来研究应扩展至CB₂受体及体内模型以全面评估其毒理学风险。