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为明确 ER 低表达（1-9%）和中等表达（≥10%）乳腺癌的治疗策略，名古屋大学研究团队分析 104 例 ER 低至中等表达患者的染色模式、分子特征及预后。发现 “岛状”（Island）ER 染色亚组预后最差，且对内分泌单药治疗抵抗，提示需个体化治疗策略。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，其中雌激素受体（ER）阳性患者占比约 75%，内分泌治疗是其核心策略。然而，ER 表达水平的异质性一直困扰着临床决策：ER 低表达（1-9%，ER-low）患者对内分泌治疗反应不佳，表现出类似三阴性乳腺癌（TNBC）的特征，需依赖化疗；而 ER 中等表达（10-69%，ER-int）是否应与 ER 高表达（≥67%）采用相同治疗方案，目前尚无定论。此外，ER-int 内部是否存在分子和预后差异也未明确。为解决这些问题，日本名古屋大学（Nagoya University）的研究团队开展了一项针对 ER-low 和 ER-int 乳腺癌的染色模式、免疫特征及转录组的研究，相关成果发表在《Breast Cancer》杂志。
研究人员纳入 2008 年至 2024 年期间收治的 104 例 HER2 阴性乳腺癌患者，根据 Allred 评分将 ER-low（PS2）、ER-int（PS3-4）进一步按染色模式分为 “岛状”（Island，异质性簇状分布）和 “散在”（Scatter，均匀分布）亚组。通过生存分析、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）检测及转录组测序，探讨不同亚组的预后差异及分子机制。
研究背景与目的
ER 表达不仅是乳腺癌内分泌治疗的关键生物标志物，其表达水平和空间分布异质性可能影响治疗反应。2020 年 ASCO/CAP 指南虽引入 “ER-low” 分类，但 ER-int 的临床意义仍模糊。肿瘤异质性是导致治疗抵抗的重要因素，而 ER 染色模式是否反映肿瘤微环境（TME）差异尚不明确。本研究旨在通过 ER 染色模式解析 ER-int 的异质性，为个体化治疗提供依据。
关键技术方法
- 样本队列：纳入 104 例 HER2 阴性、ER-low（PS2）和 ER-int（PS3-4）浸润性导管癌患者，排除新辅助化疗及特殊组织学类型病例。
- 染色模式评估：病理学家对 ER-int 样本进行 “岛状” 与 “散在” 分类，前者表现为 ER 阳性细胞簇状分布，伴显著异质性。
- TILs 分析：采用 H&E 染色评估肿瘤浸润淋巴细胞比例，以 20% 为临界值分层。
- 转录组测序：对 11 例样本（3 例 Island、2 例 Scatter、2 例 ER-high、2 例 ER-low、2 例 TNBC）进行 RNA 测序，分析差异表达基因（DEGs）及通路富集。
- 生存验证：利用 TCGA BRCA 数据集验证 “岛状” 相关基因集（ISLANDER）的预后价值。
研究结果
1. ER 染色模式与预后的关联
- 岛状亚组预后最差：Kaplan-Meier 分析显示，Island 亚组无病生存期（DFS）显著短于 Scatter 亚组（p=0.0116）及 ER-low 组。在仅接受内分泌治疗的患者中，Island 亚组 DFS 更差（p<0.0001），而联合化疗可消除这种差异（p=0.6163）。
- TILs 的预测价值：高 TILs（>20%）与内分泌单药治疗患者预后不良相关（p=0.0043），但在化疗组无显著差异。TILs 水平从高到低依次为 ER-low、Island、Scatter（p=0.0721）。
2. 转录组特征与分子异质性
- 基因表达差异：Island 亚组富集干扰素 -γ/α 反应、G2M 检查点通路，而雌激素反应通路显著下调。差异基因（DEGs）涉及细胞外基质、间隙连接及 PI3K-AKT 信号等。
- ISLANDER 基因集：筛选出 23 个岛状特异性基因（如 CD36、GZMB、COL2A1），在 TCGA ER-int 队列中，高表达 ISLANDER 基因与更差的无进展间期（PFI，p=0.0182）相关。
3. 免疫微环境与治疗抵抗机制
Island 亚组的高 TILs 水平与免疫检查点分子（如 CD36）表达相关，提示其免疫原性较强但伴随免疫逃逸。CD36 通过调控脂质代谢和铁死亡，可能抑制 CD8+ T 细胞功能，导致内分泌治疗抵抗。
结论与讨论
本研究首次揭示 ER-int 乳腺癌中 “岛状” 染色模式是独立的预后不良因素，其特征为高免疫细胞浸润、雌激素信号缺陷及独特的转录组特征。对于 Island 亚组，单纯内分泌治疗效果有限，需联合化疗或免疫治疗。ISLANDER 基因集可为 ER-int 患者的风险分层提供分子标志物，推动乳腺癌精准医疗的发展。未来需在更大队列中验证这些发现，并探索针对异质性的新型治疗策略。
研究的局限性包括样本量较小及未纳入新辅助化疗患者，但首次系统解析了 ER 染色模式与预后的关联，为 ER 阳性乳腺癌的精细化分类提供了重要依据。
