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为探讨抗 CSF-1R 抗体 Axatilimab 在健康日本男性中的安全性、PK 及 PD，研究人员开展单中心双盲随机剂量递增研究。结果显示两剂量均耐受良好，PK/PD 与西方人群一致，为其在日本 cGVHD 患者中的应用提供依据。
慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植后常见的多器官免疫介导并发症，约半数患者会受其困扰。当前治疗手段效果有限，多数患者对一线治疗（如全身性糖皮质激素）产生耐药，需后续至少一种治疗方案，临床亟需更有效的治疗药物。集落刺激因子 1 受体（CSF-1R）信号依赖的单核细胞和巨噬细胞在 cGVHD 的多器官炎症和纤维化进程中扮演关键角色，因此靶向 CSF-1R 成为潜在治疗策略。Axatilimab 作为一种高亲和力人源化单克隆抗体，可阻断集落刺激因子 1（CSF-1）和白细胞介素 - 34（IL-34）与 CSF-1R 的结合，在西方健康人群中已显示出一定的安全性和药代动力学特征，但在日本人群中的表现尚不清楚。为支持未来在日本 cGVHD 患者中开展临床试验，来自日本 SOUSEIKAI Hakata Clinic 和 Incyte Biosciences Japan GK 等机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《Clinical Drug Investigation》。
研究采用单中心、双盲、随机、安慰剂对照的 I 期剂量递增设计。纳入标准为 18-55 岁健康日本男性，体重 50-100kg，BMI 18.0-30.0kg/m2，筛查评估无临床显著异常。参与者按 3:1 比例随机接受 Axatilimab（0.3mg/kg 或 1.0mg/kg）或安慰剂单次静脉输注，主要评估安全性（30 天随访），同时分析药代动力学（PK）和药效学（PD）。PK 参数通过非房室分析方法测定，PD 指标包括 CSF-1、IL-34 水平（ELISA 法）及单核细胞亚群（流式细胞术检测 CD14/CD16 表达）变化。
参与者特征
共 20 名日本男性完成研究，年龄 19-51 岁，平均 BMI 22.4kg/m2。 cohort 1（0.3mg/kg）和 cohort 2（1.0mg/kg）中，Axatilimab 组与安慰剂组在年龄、体重、BMI 等基线特征上基本均衡。
安全性
仅 3 例治疗期间出现不良事件（TEAE）：0.3mg/kg 组 1 例鼻咽炎（2 级，与药物无关）；1.0mg/kg 组 1 例淀粉酶升高（1 级）和 1 例头痛（1 级，均与药物相关），所有事件均未导致停药或严重后果。血液学、尿液分析、生命体征及多数临床化学指标无临床意义趋势变化，1.0mg/kg 组部分参与者淀粉酶升高在 22 天内自行恢复，少数出现胆固醇或钠的 3 级升高但未伴随严重临床症状。
药代动力学（PK）
与 0.3mg/kg 相比，1.0mg/kg 剂量下 Axatilimab 的血药浓度 - 时间曲线下面积（AUC???和 AUC??inf）呈超剂量比例增加，提示非线性 PK 特征；最大血药浓度（Cmax）呈剂量比例增加（5.7μg/mL vs 21.5μg/mL）。半衰期（t?/?）从 21.1 小时延长至 53.2 小时，清除率（CL）和分布容积降低，符合剂量增加后的预期变化。
药效学（PD）
CSF-1 和 IL-34 水平呈剂量依赖性升高，表明药物有效阻断配体与 CSF-1R 结合。非经典单核细胞（CD14???/CD16????）在输注后 4 小时达峰值，8 小时内维持高于基线，随后下降至低于基线水平（0.3mg/kg 组至第 8 天，1.0mg/kg 组至第 15 天）；经典单核细胞（CD14????/CD16???）则呈现相反变化，先短暂下降后回升；中间单核细胞（CD14????/CD16????）变化趋势与非经典单核细胞相似。安慰剂组未见显著变化，验证了药物作用机制的特异性。
免疫原性
15 例 Axatilimab 治疗者中仅 1 例（0.3mg/kg 组）出现抗药物抗体，但未对 PK 参数产生影响，表明免疫原性风险较低。
研究表明，Axatilimab 在健康日本男性中 0.3mg/kg 和 1.0mg/kg 单次剂量耐受良好，安全性、PK 和 PD 特征与西方健康人群一致，且单核细胞亚群变化符合 CSF-1R 抑制的预期机制。尽管研究样本量小且仅纳入男性，但为后续在日本 cGVHD 患者中开展 II 期临床研究（NCT06263478）提供了重要依据，有望为该疾病的治疗带来新选择。研究结果进一步支持 Axatilimab 作为靶向 CSF-1R 的新型疗法，在不同种族人群中具有潜在的广泛适用性，为其全球临床开发奠定了基础。
