CDK-4调控线虫核仁尺寸与代谢的代价：晚期生命适应性下降的机制解析

为解决衰老机制中CDK4/6与胰岛素/mTORC1通路的作用争议，研究人员通过条件性降解系统，在缺乏p16和SASP的线虫模型中揭示了CDK-4的独特衰老调控机制。研究发现，抑制CDK-4会加速线虫衰老表型（如寿命缩短、运动能力下降），并引发独立于mTORC1的代谢重编程（蛋白质合成增强、ATP产量升高、脂肪堆积），其作用依赖于LIN-35(Rb)/EFL-1(E2F)通路，为靶向CDK-4的衰老干预提供了新视角。

　　

衰老研究领域长期聚焦两大分子通路：细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)和胰岛素/mTORC1信号轴。传统观点认为，哺乳动物中mTORC1通过系统性代谢重编程影响衰老，而CDK4则依赖p16介导的细胞衰老和炎症分泌表型(SASP)。有趣的是，这项研究在缺乏p16和SASP的线虫(Caenorhabditis elegans)模型中，利用条件性降解技术发现：抑制CDK-4竟能完美复现哺乳动物的衰老相关表型。

当CDK-4活性被抑制时，这群微小线虫迅速展现出加速衰老的典型特征——寿命缩短、运动能力衰退、卵黄异常堆积，甚至提前出现衰老标记。更令人惊讶的是，它们的代谢状态发生剧烈转变：蛋白质合成机器全速运转，ATP产能飙升，脂肪储备持续膨胀。这些"代谢-衰老"表型完全绕过了mTORC1通路，转而通过经典效应分子LIN-35(视网膜母细胞瘤蛋白Rb的同源物)和EFL-1(E2F转录因子)发挥作用。该发现不仅揭示了CDK-4在进化保守的衰老调控中扮演着比预期更核心的角色，更暗示核仁代谢可能是连接细胞周期与衰老进程的神秘纽带。