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【编辑推荐】为解析胆管癌（CCA）分子异质性致治疗抵抗难题，研究人员利用多区域 LC-MS/MS 蛋白质组分析 13 例患者的 52 个肿瘤区域及 13 个癌旁组织，发现患者间及肿瘤内蛋白质组差异显著，仅 18 种蛋白普遍存在，关联代谢重编程与氧化应激通路，为个体化治疗提供新方向。
胆管癌（Cholangiocarcinoma, CCA）是一种起源于胆道上皮细胞的恶性肿瘤，在东南亚地区尤其是泰国东北部高发，其流行与肝吸虫（Opisthorchis viverrini）感染密切相关。作为全球第二大原发性肝癌，CCA 因肿瘤异质性强，常导致治疗抵抗和复发，多数患者确诊时已处于晚期，预后极差。目前，手术切除是唯一可靠的治疗手段，但肿瘤的分子复杂性使得精准诊疗面临巨大挑战。深入解析 CCA 的分子机制，尤其是肿瘤内异质性（Intratumoral Heterogeneity, ITH）和患者间异质性，成为开发新型诊断标志物和治疗靶点的关键。
为填补这一领域的研究空白，泰国孔敬大学（Khon Kaen University）医学院系统生物科学与计算医学系联合多个研究机构的团队，针对 CCA 的蛋白质组异质性展开研究。该团队通过多区域蛋白质组分析，揭示了 CCA 在肿瘤内和患者间的蛋白质表达差异，相关成果发表在《Scientific Reports》上，为理解 CCA 的复杂生物学特性及个体化治疗策略提供了重要依据。
研究人员采用基于液相色谱 - 质谱联用（LC-MS/MS）的无标记蛋白质组定量技术，对 13 例接受根治性切除的 CCA 患者的 52 个肿瘤区域及 13 个癌旁组织进行分析。样本采集遵循严格的伦理规范（伦理号：HE671356），涵盖不同解剖位置的肿瘤区域，旨在全面捕捉肿瘤内的空间异质性。
肿瘤异质性的蛋白质组特征
通过火山图分析和方差分析（ANOVA），研究发现肿瘤组织与癌旁组织间存在显著的蛋白质表达差异。例如，P21695、P05062 等蛋白在肿瘤中显著上调，而 P29084 则下调。患者间蛋白质组差异明显，不同个体的肿瘤区域呈现独特的表达模式，印证了 CCA 患者间异质性的复杂性。
肿瘤内异质性的空间分布
主成分分析（PCA）和热图显示，同一患者的不同肿瘤区域（R1-R4）存在显著的蛋白质组差异。部分患者（如 K151、L096）的肿瘤区域在 PCA 中分散明显，表明高 ITH；而 K061、J122 等患者的肿瘤区域则聚类紧密，提示低 ITH。维恩图分析进一步显示，不同肿瘤区域存在特异性蛋白，仅 18 种蛋白在所有患者和肿瘤区域中普遍存在，包括 AIFM1、FTCD、ADH1B 等，暗示这些蛋白可能是 CCA 的核心分子特征。
关键通路与治疗靶点
通过 STITCH 通路分析和富集分析，发现普遍存在的 18 种蛋白主要参与代谢重编程（如戊糖磷酸途径、糖酵解 / 糖异生）和氧化应激反应（如超氧化物歧化酶 SOD1、过氧化氢酶 CAT）。这些通路与化疗药物（如顺铂、吉西他滨）的作用机制相关，提示靶向代谢和氧化应激通路可能克服治疗抵抗。此外，患者特异性通路分析显示，不同肿瘤区域富集的代谢途径存在差异，进一步突显 ITH 对治疗的影响。
研究结论与意义
该研究首次通过多区域蛋白质组分析系统揭示了 CCA 的肿瘤内和患者间异质性，发现仅有 18 种蛋白在所有肿瘤区域和患者中共同表达，且这些蛋白与代谢重编程和氧化应激密切相关。研究结果表明，CCA 的分子复杂性需要个体化治疗策略，而核心通路中的关键蛋白（如 SOD1、CAT、ADH1B）有望成为通用治疗靶点。同时，结合患者特异性蛋白质组特征，可开发 “通用靶点 + 个体化方案” 的精准医疗模式，为提高 CCA 治疗效果提供新方向。
这项研究不仅深化了对 CCA 异质性的理解，还为生物标志物发现和药物研发提供了丰富的数据资源（原始数据已存储于 jPOST 数据库， accession number: JPST003436）。未来需进一步验证关键蛋白的功能，并探索靶向代谢和氧化应激通路的治疗潜力，推动基础研究向临床应用的转化。
