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为探究 Lenabasum 通过 CB2R 或 PPARγ 减少致病性 IFNβ 的主要作用机制，研究人员对 14 例 DM 患者全血白细胞进行体外实验，发现不同细胞群激活通路不同，基线受体检测或可指导精准用药。
皮肌炎（Dermatomyositis, DM）是一种累及肌肉、皮肤和肺部的自身免疫性结缔组织病，患者常出现特征性皮疹如向阳疹、Gottron 丘疹等。干扰素 -β（IFNβ）被认为是 DM 发病的主要驱动因素，其水平与皮肤病变严重程度密切相关。尽管已有研究显示非精神活性大麻素 2 型受体（CB2R）激动剂 Lenabasum 可减轻 DM 患者的皮肤症状并降低 IFNβ 水平，但其具体作用机制尚不明确，且患者对治疗的反应存在异质性。因此，揭示 Lenabasum 在不同免疫细胞中的作用通路，对于解释疗效差异和指导精准治疗具有重要意义。
美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和迈克尔?J?克雷斯岑兹退伍军人医疗中心的研究人员开展了相关研究，旨在明确 Lenabasum 通过 CB2R 或过氧化物酶体增殖物激活受体 -γ（PPARγ）减少致病性 IFNβ 的主要机制。研究发现，Lenabasum 在 DM 患者不同免疫细胞中可激活多种通路，且基线 CB2R/PPARγ 表达可能预测治疗反应。该研究成果发表在《Scientific Reports》。
研究人员从 14 例 DM 患者中获取全血白细胞，根据体外实验中添加 Lenabasum 后 CD45+IFNβ+水平是否降低 50% 以上，将患者分为应答者和非应答者。通过流式细胞术分析细胞内外标志物表达，并在刺激实验中使用 CB2R 抑制剂（SR144528）和 PPARγ 抑制剂（T0070907），探究不同受体在 Lenabasum 抑制 IFNβ 中的作用。
应答者部分细胞群 CB2R 水平升高
与非应答者相比，应答者的 CD4+T 细胞、髓样树突状细胞（mDCs）、非经典单核细胞（ncMs）和 B 细胞中 CB2R 水平显著升高，中间单核细胞（iMs）中 CB2R 水平也有升高趋势。这提示 CB2R 表达可能与 Lenabasum 应答相关。
CD4+T 细胞、moDCs 和 iMs 显示 CB2R 介导的通路
在应答者中，CD4+T 细胞、单核细胞衍生树突状细胞（moDCs）和 iMs 经 Lenabasum 处理后 IFNβ 水平显著降低，而抑制 CB2R 后这种效应消失，抑制 PPARγ 则无显著影响。表明这些细胞中 Lenabasum 主要通过 CB2R 通路发挥作用。
B 细胞、CD8+T 细胞和 ncMs 依赖 CB2R/PPARγ 共同介导的通路
应答者的 B 细胞、CD8+T 细胞和 ncMs 在 Lenabasum 处理后 IFNβ 水平显著降低，但单独或共同抑制 CB2R 和 PPARγ 后，这种效应消失。说明这些细胞中 Lenabasum 的作用依赖于 CB2R 和 PPARγ 的共同激活。
髓样树突状细胞可独立激活 CB2R 或 PPARγ 通路
应答者的 mDCs 在 Lenabasum 处理后 IFNβ 水平显著降低，单独抑制 CB2R 或 PPARγ 仍能观察到一定的 IFNβ 降低效应，但同时抑制两者则效应消失。表明 mDCs 中 Lenabasum 可独立激活 CB2R 或 PPARγ 通路。
浆细胞样树突状细胞和经典单核细胞激活 PPARγ 介导的通路
应答者的浆细胞样树突状细胞（pDCs）和经典单核细胞（cMs）经 Lenabasum 处理后 IFNβ 水平显著降低，抑制 PPARγ 后效应消失，而抑制 CB2R 则无显著影响。提示这些细胞中 Lenabasum 主要通过 PPARγ 通路发挥作用。
CB2R 介导通路的细胞中 COX2/15LOX1 水平升高
在应答者中，除 iMs 外，CB2R 介导通路的细胞（如 CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、mDCs 等）在 Lenabasum 处理后环氧化酶 - 2（COX2）和 15 - 脂氧合酶 - 1（15LOX1）水平显著升高，这些酶参与花生四烯酸代谢，产生抗炎物质。而非应答者中未观察到这些酶的显著变化。
本研究揭示了 Lenabasum 在 DM 患者不同免疫细胞中通过 CB2R 和 / 或 PPARγ 通路抑制 IFNβ 的多样性机制。应答者中特定细胞群的 CB2R 水平升高，且不同细胞依赖的通路存在差异，如 CD4+T 细胞、moDCs 和 iMs 主要依赖 CB2R 通路，B 细胞、CD8+T 细胞和 ncMs 依赖 CB2R/PPARγ 共同通路，pDCs 和 cMs 依赖 PPARγ 通路，mDCs 可独立激活 CB2R 或 PPARγ 通路。此外，CB2R 介导通路的细胞中 COX2 和 15LOX1 水平升高，提示这些酶可能是通路的下游效应分子。
研究结果为解释 DM 患者对 Lenabasum 的应答异质性提供了机制依据，提示治疗前检测患者免疫细胞中 CB2R 和 PPARγ 的基线水平，可能有助于筛选潜在应答者，指导精准治疗。此外，该研究深化了对 DM 免疫病理机制的理解，为开发基于免疫细胞通路的靶向治疗策略提供了新方向。
