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为探究显微镜下结肠炎（MC）病理机制，研究人员利用单细胞 RNA 测序分析结肠黏膜组织，发现 MC 中 CD8? T 细胞显著扩增，CD8 组织驻留记忆 T 细胞转向高细胞毒性表型，CD4? T 调节细胞扩增，还发现 IL26 和 IL10 等关键细胞因子，为治疗提供新方向。
在消化系统疾病领域，显微镜下结肠炎（Microscopic Colitis, MC）作为一种以慢性腹泻为主要特征的炎症性肠病，长期以来因其结肠黏膜宏观表现与健康组织相似，导致诊断依赖组织学检查，且发病机制不明、缺乏 FDA 批准的治疗方案，成为困扰临床的难题。随着人口老龄化加剧及药物使用增多，MC 的疾病负担日益加重，深入解析其细胞和分子机制迫在眉睫。为此，美国马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital, MGH）等机构的研究人员开展了相关研究，成果发表在《Nature Communications》。
研究人员收集了 16 例经活检证实的症状性 MC 患者、17 例接受筛查结肠镜检查者和 13 例因慢性腹泻行诊断性结肠镜检查但组织学正常者的内镜结肠黏膜活检标本，运用单细胞 RNA 测序（scRNAseq）技术，结合 inDrops 和 10X Genomics 平台，对样本进行分析，旨在构建 MC 的细胞和分子模型。
主要技术方法
研究采用单细胞 RNA 测序技术，通过 inDrops（用于非免疫细胞）和 10X Genomics（用于 CD45?免疫细胞分选）平台制备文库，对 132,381 个细胞进行质控、批次校正和聚类分析。结合免疫组织化学（IHC）和 RNAscope 技术，验证关键细胞和分子的组织定位。此外，利用单细胞抗原受体测序分析 T 细胞受体（TCR）克隆型，探讨 CD8? T 细胞的扩增机制。
研究结果
免疫细胞组成与 CD8? T 细胞扩增
scRNAseq 分析显示，MC 患者结肠黏膜中 CD8? T 细胞显著富集，而浆细胞（SDCT???和 IGHA1/JCHAIN 或 IGHG1?）减少。CD8? T 细胞亚群分析表明，组织驻留记忆 T 细胞（Trm）中，非活化的 GZM?ITGAE?? Trm 减少，活化的 GZM??ITGAE?? Trm 增加，且表达高水平的 IFN-γ，提示 CD8? Trm 向高细胞毒性和炎症表型转变。
CD8? T 细胞的局部扩增机制
通过检测增殖标记物 MKI67 和 PCNA，发现 MC 患者中循环 CD8? T 细胞显著增多，结合 TCR 克隆型分析显示，CD8? TCR 克隆型多样性增加，且不同 Trm 亚群间克隆型共享度高，表明 CD8? T 细胞扩增主要源于局部增殖，而非外周募集。
CD4? T 细胞与髓系细胞变化
CD4? T 细胞亚群中，Th1 细胞和 FOXP3?? T 调节细胞（Treg）在 MC 患者中显著扩增，主要定位于固有层。髓系细胞中，中性粒细胞、活化树突状细胞（LAMP3??、CCR7??等）和 MMP12?巨噬细胞增多，提示髓系细胞重塑参与 MC 发病。
细胞因子与信号通路
MC 患者 CD8? T 细胞高表达 IFN-γ、IL-10 和 IL-26，同时 TCR 相关基因（TOX2、NR4A1/2）上调，表明 TCR 参与驱动 T 细胞活化。受体 - 配体分析显示，CXCL9/10/13-CXCR3 信号通路在 T 细胞与髓系细胞互作中起重要作用，而 HLA-DRB1 在 CD8? T 细胞和上皮细胞中表达升高，与 MC 遗传易感性相关。
结论与意义
本研究通过单细胞转录组分析，首次系统揭示了 MC 中 CD8? Trm 向活化细胞毒性表型转变、CD4? Treg 扩增及 IFN-γ/IL-10/IL-26 等细胞因子的关键作用，阐明了 T 细胞局部增殖的机制，并发现与其他免疫介导性肠病（如 UC、irColitis）的异同。研究为 MC 提供了新的病理模型，确认了靶向肠道 T 细胞亚群的治疗潜力，尤其为 JAK-STAT 通路抑制剂和抗 IL-26 疗法的应用提供了理论依据，有望推动 MC 的精准治疗研发，填补该领域无特异性疗法的空白。
