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疟疾致死率高，其重症亚型病理机制尚不明确。本研究对马里 79 名儿童的脑型疟疾（CM）、重症疟疾贫血（SMA）等进行转录组、蛋白质组和代谢组分析，发现 MMP8、IL1R2 等共有的炎症特征，为治疗提供新方向。
疟疾是威胁全球公共卫生的重大疾病，尤其在非洲地区，恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）感染导致的重症疟疾（SM）如脑型疟疾（CM）、重症疟疾贫血（SMA）等，不仅死亡率高，还会给幸存者带来长期神经认知障碍等后遗症。然而，不同重症亚型的病理机制尚未完全明确，缺乏全面的分子特征解析，这极大限制了针对性治疗手段和生物标志物的开发。因此，深入探究重症疟疾各亚型的分子机制，寻找共有的炎症信号和潜在治疗靶点，成为亟待解决的科学问题。
为了攻克这一难题，来自美国马里兰大学医学院疟疾研究项目、马里巴马科科学技术大学疟疾研究与培训中心等机构的研究人员，对马里 79 名儿童开展了一项综合性研究。他们通过转录组、蛋白质组和代谢组学（multi-omics）方法，对比分析了脑型疟疾、重症疟疾贫血、脑型疟疾合并重症贫血（CM+SMA）患儿与非重症疟疾对照组的生物样本，旨在揭示不同重症亚型的分子特征及共有的炎症信号通路。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为重症疟疾的病理机制解析和治疗策略开发提供了重要依据。
研究采用了多种关键技术方法：
- 样本采集与分组：收集 6 个月至 5 岁儿童的静脉血，根据世界卫生组织标准将重症疟疾分为 CM、SMA、CM+SMA 亚型，对照组为无 CM 病史和有 CM 病史的非重症疟疾儿童，匹配年龄、性别和种族。
- 转录组分析：使用 RNA 测序（RNA-Seq）检测基因表达，通过 edgeR 软件进行差异表达分析，结合基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）进行通路富集。
- 蛋白质组分析：利用数据非依赖采集（DIA）结合液相色谱 - 串联质谱（LC-MS/MS）技术，对血清蛋白进行定量分析，鉴定差异表达蛋白。
- 代谢组分析：通过反相液相色谱 - 质谱（RPLC-MS）和亲水作用色谱 - 质谱（HILIC-MS）检测血清代谢物，分析代谢通路变化。
研究结果
1. 脑型疟疾的基因表达特征
CM 与对照组相比，IL1R2、FKBP5、MMP8 基因转录水平显著升高，涉及 T 细胞激活、细胞因子产生调控等炎症相关通路。基质金属蛋白酶（MMPs）通路中，MMP8 和 MMP9 转录上调，而组织金属蛋白酶抑制剂 1（TIMP1）在蛋白质水平显著升高，提示其在血脑屏障（BBB）损伤中的作用。代谢组显示，CM 患儿 L - 精氨酸（L-arginine）水平降低，精氨酸酶 1（ARG1）转录增加，可能通过抑制一氧化氮（NO）合成导致脑血管舒张功能障碍。
2. 重症疟疾贫血的基因表达特征
SMA 与对照组相比，DAAM2、LTF、ARG1 转录显著上调，GO 分析显示涉及细胞因子产生负调控和肿瘤坏死因子（TNF）相关通路。代谢通路中维生素 B6 和花生四烯酸代谢通路富集，提示铁代谢和炎症调控异常在贫血中的作用。
3. 脑型疟疾合并重症贫血的基因表达特征
CM+SMA 组与对照组相比，OLFM4、XAF1、IL1R2 转录差异显著，涉及 Ⅰ 型干扰素反应和细胞因子信号通路。与 CM 组相比，其中性粒细胞颗粒蛋白 MPO、ELANE 表达更高，提示更强的炎症反应和组织损伤。
4. 不同亚型间的差异与共性
各重症亚型均表现出 MMP8、IL1R2、ARG1 转录上调，提示共有的炎症特征。CM 与 SMA 相比，SMA 中 SLC2A1（葡萄糖转运蛋白 1，GLUT1）表达更高，可能与红细胞葡萄糖代谢异常相关；而 CM 中 GBP3、H2BC21 等基因表达上调，涉及宿主防御反应。
5. 多组学关联分析
蛋白质组证实 CM 中 TIMP1、CD14、VCAM-1、ICAM-1 等蛋白水平升高，与转录组中 MMPs 通路激活一致。代谢组发现 CM 中皮质醇（cortisol）、哌可酸（pipecolic acid）水平升高，与炎症和脑损伤相关。
研究结论与意义
本研究通过多组学整合分析，首次在重叠样本中系统解析了重症疟疾各亚型的分子特征，发现 MMP8、IL1R2、ARG1 及金属蛋白酶通路是不同亚型共有的炎症核心信号，为重症疟疾的统一病理机制提供了证据。其中，TIMP1 在 CM 中的显著上调及其对 MMPs 的抑制作用，提示其可能成为保护血脑屏障的治疗靶点；L - 精氨酸 - ARG1 通路异常为改善脑血管功能提供了新方向。此外，研究还鉴定了 CM+SMA 的独特炎症特征，为混合型重症疟疾的个体化治疗提供了依据。
该研究不仅深化了对重症疟疾病理机制的理解，还通过多组学数据挖掘出潜在生物标志物和治疗靶点，为开发广谱抗重症疟疾药物、改善患者预后奠定了基础。未来，进一步在不同地区人群中验证这些发现，并开展靶向 MMPs、精氨酸代谢通路的干预研究，将有望推动重症疟疾治疗的突破。
