有毒物质与疾病之间有哪些联系？它们如何调控表观遗传？

《iScience》：Epigenetics: A link between toxicants and diseases

本综述聚焦表观遗传学与毒理学的交叉领域，探讨环境污染物（如空气污染物、重金属）和消遣性物质（如烟草烟雾、酒精）对 DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传机制的影响，及其在复杂疾病发生中的作用，为相关毒性研究和疾病防治提供新思路。

　　

表观遗传机制是包括 DNA 修饰、组蛋白修饰和非编码 RNA 转录的复杂分子网络，能以可遗传方式影响细胞基因转录。近几十年来，其在毒理学领域备受关注，因可介导环境因素对细胞功能的影响、参与复杂疾病发生并解释对后代的不利影响。以下从不同有毒物质角度探讨其与表观遗传学的关联。

表观遗传调控

DNA 甲基化

DNA 甲基化主要发生在 CpG 二核苷酸的胞嘧啶第五碳位，富含 CpG 的区域称 CpG 岛，常位于基因 5' 端包括启动子区，是重要转录调节因子。正常组织中 CpG 岛通常低甲基化，其状态可因病理或特定生物过程改变。DNA 甲基化水平由甲基化与去甲基化这对拮抗过程决定，分别由 DNA 甲基转移酶（DNMTs）和 Ten-eleven translocation（TET）酶等催化，其中 5 - 羟甲基胞嘧啶（5hmC）可作为促进转录的表观遗传标记。

组蛋白修饰

组蛋白是将 DNA 包装成染色质的高度保守蛋白，核心组蛋白（H2A、H2B、H3、H4）形成核小体。核心组蛋白氨基末端尾部可发生乙酰化、甲基化等多种翻译后修饰，影响染色质凝聚程度及相关蛋白结合，从而调控基因转录等过程。乙酰化通常使染色质松弛，起转录激活作用；甲基化则因修饰残基不同，可激活或抑制转录，且组蛋白修饰较 DNA 甲基化更易逆转，其过程涉及超百种酶，与细胞代谢密切相关。

空气 污染

空气污染物包括二氧化氮、一氧化碳和 airborne particulate matter（PM）等，PM 按粒径分为 PM10 和 PM2.5。空气污染是主要健康风险因素，可引发哮喘、心血管疾病等多种慢性病，儿童因呼吸速率高、免疫系统和器官未发育完全，尤其易受其害，而表观遗传机制可能参与其毒性作用。

空气 污染与 DNA 甲基化

长期暴露于 PM2.5 和 PM10 与白细胞中 DNA 重复元件甲基化丢失相关，短期暴露也可导致口腔细胞全局 DNA 甲基化水平改变。不同 PM 暴露还会使 iNOS、NOS2 等与疾病相关基因的 DNA 甲基化模式改变，交通相关空气污染可影响血细胞中参与心血管、免疫等信号通路基因的甲基化谱， prenatal exposure to particulates 还可能通过改变胎儿 DNA 甲基化影响后代。

空气 污染与组蛋白修饰

PM2.5 可通过促进染色质乙酰化，干扰组蛋白去乙酰化酶活性，影响昼夜节律基因 Per1 和 Per2 的表达，进而扰乱昼夜节律和代谢。PM 中的金属成分如砷、镍可使白细胞和肺癌细胞中激活型组蛋白修饰 H3K4me2 和 H3K9ac 水平升高。PM2.5 暴露还可能通过影响组蛋白修饰，如增加 p300/CBP 介导的组蛋白乙酰化，影响心脏发育相关转录因子 GATA4 和 Mef2c 的表达，进而与心力衰竭等疾病相关。此外，组蛋白去乙酰化酶 SIRT1 可通过抑制核因子 κB（NF-κB）的乙酰化，减轻 PM 诱导的炎症和血栓形成。

重金属暴露

重金属不可生物降解，可在体内积累，过量暴露危害健康，其毒性与表观遗传机制密切相关。

重金属暴露与 DNA 甲基化

砷可通过改变多个癌症相关基因的 DNA 甲基化谱促进癌症转化，如使抑癌基因 CDKN2A、TP53 等启动子区高甲基化，同时也可导致全局 DNA 低甲基化，激活癌基因。镍和铬可使肺癌相关基因如 MGMT、hMLH1 等甲基化沉默。重金属还可能通过干扰 TET 酶活性，抑制 DNA 去甲基化，从而影响甲基化水平，且其对转录的影响可能不仅源于甲基化谱改变，还与 5 - 羟甲基胞嘧啶的基因组分布变化有关。

重金属暴露与组蛋白修饰

砷可在全局和特定基因水平引起组蛋白修饰改变，如通过增加 H3K9ac 使心脏发育相关基因 Mef2C 过表达，导致胎儿心脏畸形； prenatal As exposure 还可因 H3K9ac 变化，在雄性小鼠额叶皮层诱导神经元损伤，而雌性中 Crh 的保护作用可能与之相关。甲基汞（MeHg）可改变脑源性神经营养因子（BDNF）基因的表观遗传谱，导致其转录抑制，与抑郁和焦虑样行为相关。镉可刺激组蛋白甲基转移酶 G9a 活性，影响炎症因子表达，还可在多种癌细胞中引起组蛋白修饰模式改变，促进细胞增殖和侵袭。铅可通过影响组蛋白甲基转移酶 EZH2 和组蛋白去乙酰化酶 HDAC2 的表达，导致神经和骨骼肌细胞功能异常。

香烟烟雾

香烟烟雾含约 250 种有毒化学物质，是全球主要可预防过早死亡原因之一，其毒性与表观遗传机制相关。

香烟烟雾与 DNA 甲基化

表观基因组范围研究（EWASs）显示，主动吸烟成年人全血中 DNA 甲基化发生变化，这些变化与吸烟相关疾病基因表达改变相关。尼古丁暴露可降低 DNMT1 表达，导致 GABA 合成酶基因启动子区 DNA 甲基化丢失，进而影响基因表达，且血液细胞甲基化谱可能作为评估吸烟生物风险的生物标志物。

香烟烟雾与组蛋白修饰

香烟烟雾可通过诱导肺部染色质重塑，激活促炎基因，与慢性阻塞性肺疾病发生相关。苯并 [a] 芘（BaP）可降低 StAr 基因启动子区组蛋白 H3K14 乙酰化水平，影响睾酮合成；还可通过改变组蛋白修饰，如增加 H3K4me3 和 H3K9ac、降低 CpG 甲基化，激活长散在核元件 - 1（LINE-1），可能参与致癌过程。尼古丁可通过减少组蛋白甲基化、增加乙酰化，使染色质呈允许状态，促进成瘾和记忆相关可塑性基因表达，其对不同组织和基因的组蛋白修饰影响多样，且 prenatal nicotine exposure 可通过表观遗传机制对后代多个器官和系统产生不利影响。

酒精

酒精滥用影响健康，其对表观基因组的影响及长期效应近年备受关注。

酒精与 DNA 甲基化

慢性酒精摄入可在肝脏和大脑诱导不同的 DNA 甲基化模式改变。在肝脏，酒精通过下调甲硫氨酸循环相关酶、损害叶酸吸收，减少甲基供体，导致 DNA 低甲基化，还可抑制 TET1 活性，减少 5 - 羟甲基胞嘧啶，诱导肝细胞凋亡；在大脑，不同生命阶段的酒精暴露可使 BDNF、Npy 等基因高甲基化，与认知障碍、酒精使用障碍等相关，且多巴胺转运体基因甲基化与酒精渴望强度呈负相关。

酒精与组蛋白修饰

急性酒精暴露可通过增加组蛋白乙酰化、抑制去乙酰化酶，使染色质开放，产生抗焦虑效应，慢性暴露及戒断时则相反。酒精代谢产生乙酰辅酶 A（AcCoA）作为乙酰供体，同时消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），影响依赖其作为辅因子的 sirtuins 活性，从而改变组蛋白乙酰化水平。Toll 样受体 4（TLR4）可能参与酒精诱导的染色质重塑和神经炎症。 prenatal alcohol exposure 可通过组蛋白修饰改变，影响胎儿心脏、骨骼发育及间充质干细胞功能等。

总结与展望

尽管许多研究报道了有毒物质暴露后的表观遗传变化，但除酒精、镍、砷外，这些变化与毒性的因果关系尚不明确，且表观遗传研究中剂量问题较少涉及。有毒物质可能通过改变配子或胚胎体细胞的表观基因组，对后代产生毒性效应，甚至跨代传递。未来需通过全基因组研究、监测表观遗传修饰的剂量 - 反应和时间 - 反应动态等，进一步阐明表观遗传机制在毒性中的作用，为毒性机制理解和表观遗传治疗开发提供依据。