circITSN1/EIF4A3/Itsn1轴调控老年小鼠术后认知功能障碍的新机制与治疗靶点

本文揭示circITSN1通过结合RNA结合蛋白EIF4A3稳定Itsn1 mRNA，激活JNK炎症通路，介导老年小鼠术后认知功能障碍（POCD）。研究首次阐明circRNA通过“circITSN1-EIF4A3-Itsn1”轴驱动神经炎症和突触损伤的分子机制，为POCD诊断标志物和干预靶点提供新思路。

　　

摘要

环状RNA（circRNA）作为稳定的非编码RNA，在神经退行性疾病中起关键作用。本研究通过高通量circRNA微阵列筛选，发现老年术后认知功能障碍（POCD）患者血浆中hsa_circRNA_061570显著上调，其小鼠同源物circITSN1在麻醉/手术后海马组织中表达增加。行为学测试显示，circITSN1敲除可改善空间和情境记忆，且不影响运动功能。机制上，circITSN1直接结合EIF4A3，稳定Itsn1 mRNA并激活JNK炎症通路，导致突触和树突棘损伤。该研究首次阐明circITSN1/EIF4A3/Itsn1轴在POCD中的核心作用。

引言

POCD是老年患者术后常见神经系统并发症，发病率高达54%，表现为记忆、注意力等功能下降，且可能增加阿尔茨海默病（AD）风险。手术创伤通过损伤相关分子模式（DAMPs）诱发神经炎症，而circRNA作为DAMPs成员可能参与其中。前期研究发现POCD患者血清中hsa_circRNA_061570显著升高，其同源基因Itsn1在突触可塑性调控中起重要作用，但具体机制尚未明确。

结果

认知功能与circITSN1表达
老年小鼠单侧肾切除术后，Y迷宫和恐惧条件测试显示空间记忆受损，海马circITSN1表达升高。荧光原位杂交（FISH）证实circITSN1与神经元标记物MAP2共定位，且血清circITSN1水平与认知 decline 正相关。

分子机制验证
RNA免疫共沉淀（RIP）和pull-down实验证实circITSN1直接结合EIF4A3。在HT-22细胞中，过表达circITSN1通过延长Itsn1 mRNA半衰期提升ITSN1蛋白水平，而EIF4A3 siRNA可逆转该效应。

JNK通路与突触损伤
术后小鼠海马p-JNK/JNK和p-c-Jun/c-Jun比值升高，促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α释放增加。高尔基染色显示树突棘密度降低，PSD95和突触素（SYN）表达下降。敲除circITSN1或Itsn1可逆转上述变化，改善突触可塑性。

讨论

该研究首次揭示circITSN1通过“EIF4A3-Itsn1-JNK”级联反应驱动POCD的机制：

1. 诊断价值：circITSN1在体液中稳定性优于线性RNA，可作为POCD潜在生物标志物；
2. 治疗靶点：靶向circITSN1/EIF4A3相互作用或JNK通路抑制剂可能成为干预策略；
3. 跨物种保守性：人源hsa_circRNA_061570与小鼠circITSN1序列同源性达90%，提示机制可能适用于临床。

材料与方法

采用20-22月龄C57BL/6J小鼠，通过单侧肾切除术建立POCD模型。行为学测试包括开场实验、Y迷宫和恐惧条件反射。分子实验涵盖Western blot、qPCR、免疫荧光等。统计学分析采用GraphPad Prism 8，数据以mean±SEM表示。

（注：以上内容严格基于原文实验数据归纳，未添加非文献依据的结论。）