综述：靶向脑神经退行性疾病的纳米医学：关键屏障与昼夜节律考量

这篇综述深入探讨了纳米医学在克服血脑屏障(BBB)递送生物大分子(如单抗mAbs和RNA疗法)方面的前沿策略，重点聚焦阿尔茨海默病(AD)治疗。文章系统分析了蛋白冠调控、靶向配体功能化(如ANG/RVG肽)、超声微泡振荡等纳米技术，创新性提出将昼夜节律(chronotherapy)与纳米递送系统整合以优化疗效。特别评述了当前临床转化挑战，为开发脑靶向纳米制剂提供了重要理论框架。

　　

纳米医学与阿尔茨海默病的昼夜节律

中枢神经系统(CNS)疾病日益成为全球健康负担，其中阿尔茨海默病(AD)作为主要神经退行性疾病，全球患者约5000万。尽管生物治疗如单抗(mAbs)和RNA疗法展现出潜力，但血脑屏障(BBB)严重限制了其临床转化。纳米技术通过调控药物药代动力学，有望突破这一瓶颈。最新研究发现，BBB通透性存在昼夜波动，这为将纳米颗粒(NP)递送与昼夜节律同步提供了理论依据。例如，P-糖蛋白(P-gp)的活性在生物活跃期更高，而瘦素受体介导的转运在此时段也更活跃。

生物药物与纳米技术的协同价值

FDA已批准三种靶向Aβ的单抗(aducanumab、lecanemab、donanemab)用于AD治疗，但需高频大剂量静脉给药。纳米载体可显著改善这类大分子的脑部递送——如葡萄糖修饰的PEG-PLL纳米胶束装载抗Aβ片段后，脑部蓄积量提升42倍。在RNA治疗领域，靶向BACE1的siRNA通过CGN肽修饰的PEG-PDMAEMA纳米复合物成功穿越BBB，显著降低AD模型小鼠的淀粉样斑块负荷。

突破脑部生物屏障的三重挑战

3.1 纳米系统与血浆蛋白的相互作用

静脉注射后，纳米载体表面会形成"蛋白冠"，显著改变其生物分布。聚乙二醇(PEG)化仍是主流抗蛋白吸附策略，但新型两性离子聚合物如羧基甜菜碱(CB)修饰的纳米颗粒在AD模型中展现出更优的认知改善效果。颠覆性策略是主动调控蛋白冠——如载脂蛋白(Apo)富集的纳米颗粒通过LDLR介导的转运穿透BBB，其中Aβ肽功能化的PEG-PLA胶束可使脑肿瘤体积缩小50%。

3.2 血脑屏障的动态特性与靶向策略

BBB由紧密连接的内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞足突构成。在AD中，BBB完整性受损表现为紧密连接蛋白减少和ApoE4受体表达改变。靶向递送需考虑疾病特异性受体变化：

• 肽段功能化：T7肽(靶向TfR)修饰的LNP使siEGFR在胶质瘤模型生存期延长至37天；ANG肽(靶向LDLR)在8.5%修饰密度时显示最佳脑部蓄积
• 抗体工程：OX26单抗修饰的PEG化脂质体使脑肿瘤大鼠生存期翻倍
• 物理开放：聚焦超声(FUS)联合微泡(MB)使mRNA-LNP的脑递送效率提升11倍

3.3 脑实质扩散的纳米设计

脑细胞外基质(ECM)的致密结构限制纳米颗粒扩散。粒径<100nm的P80稳定纳米乳剂(iNE)在脑实质内扩散达3.4mm，而PEG-PLGA纳米粒(70nm)通过对流增强递送(CED)显示均匀分布。值得注意的是，FUS/MB技术可使sorafenib纳米粒的肿瘤穿透深度增加2倍。

生物治疗剂的脑部递送实践

4.1 单抗的纳米递送系统

除AD外，转铁蛋白修饰的脂质体装载抗α-突触核蛋白单抗，使帕金森病(PD)模型脑递送量提升7倍。在胶质母细胞瘤(GBM)治疗中，PMPC纳米粒携带抗PD-L1单抗，通过GLUT1介导的转运实现20倍BBB穿透增强。

4.2 RNA疗法的创新递送

突破性进展包括：

• 基因编辑：ANG引导的Cas9/sgPLK1核糖核蛋白(RNP)使GBM模型肿瘤缩小50%
• 时序治疗：VCAM靶向的LNP在脑缺血模型中，于特定昼夜时段递送IL-10 mRNA使梗死体积减少62%
• 组合策略：ApoE修饰的核壳纳米粒同时递送siPKM2和替莫唑胺(TMZ)，显著延长GBM小鼠生存期

未来展望

当前164项AD临床试验中，43项涉及生物治疗。纳米医学与昼夜生物学的融合代表新兴方向——如调控ApoE4表达可能同时改善AD病理和睡眠障碍。尽管聚焦超声等物理方法已进入临床(NCT05469009)，但长期BBB开放的安全性仍需验证。下一代纳米载体需解决三个核心矛盾：靶向特异性vs非预期蛋白吸附、脑蓄积效率vs全身清除、材料创新vs规模化生产。