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本综述聚焦肾脏与骨骼的交互作用，探讨其在骨质疏松（OP）等疾病中的关联。梳理钙磷、1-α- 羟化酶、促红细胞生成素（EPO）、klotho、成纤维细胞生长因子 23（FGF23）等调控因素，介绍细胞共培养等研究方法，为 OP 诊疗及模型开发提供新方向。
摘要
越来越多证据显示肾脏与骨骼间存在有趣的相互作用，骨骼系统的病理生理状态与肾脏的正常功能密切相关。这种关联由多种因素调节，包括钙和磷、1-α- 羟化酶、促红细胞生成素（EPO）、klotho、成纤维细胞生长因子 23（FGF23）、骨形态发生蛋白 - 7（BMP-7）和细胞外囊泡（EVs）。这些相互作用在慢性肾病骨矿物质密度异常（CKD-BMD）、肾性骨营养不良（ROD）和骨质疏松（OP）等疾病中尤为明显。此外，细胞共培养、器官芯片、单细胞测序和空间转录组学等创新方法对推进器官间相互作用的研究具有重要作用。本综述基于 OP 的发病机制、诊断治疗方式和药物治疗，综合从分子生物学到临床角度的证据，旨在为开发更复杂且符合生理相关性的体外模型奠定基础，并提出潜在的治疗策略。
引言
人口老龄化是 21 世纪的普遍趋势，带来了各国必须应对的紧迫问题 —— 养老。骨质疏松（OP）是一种以骨量减少、微结构退化和骨折发生率增加为特征的骨骼疾病。OP 可导致体弱老年人严重骨折，这是一种高致死性并发症。据估计，骨质疏松性骨折后 1 年，女性的超额死亡率为 9%，男性为 24%。随着老龄化进程的发展，每年诊断出的 OP 病例不断增加，给公共医疗保健带来了越来越大的负担。因此，迫切需要更安全、更有效的 OP 治疗方式。
传统上，研究集中在骨重塑的直接调节因子上，如成骨细胞、破骨细胞和激素因子。然而，新出现的证据表明肾脏与骨骼之间存在复杂的相互作用，为理解和调节骨质疏松提供了新视角。在人体内，肾脏不仅是主要的代谢器官，还通过分泌肾脏来源的细胞因子积极参与内分泌调节。肾脏与骨骼的相互作用主要通过肾脏细胞因子、激素、细胞外囊泡（EVs）和代谢物的合成与分泌来介导。例如，肾脏通过调节 Klotho、骨形态发生蛋白（BMP）和促红细胞生成素（EPO）等细胞因子在骨代谢中发挥关键作用，这些细胞因子调节钙磷稳态和维生素 D 代谢。这种相互作用不仅是一种生理现象，对针对年龄相关骨丢失的治疗干预具有深远意义。
由于肾脏在 OP 进程中起着至关重要的作用，肾脏与骨骼的关系越来越受到关注。相关研究揭示了肾脏与骨骼之间复杂的通讯通路。以肾性骨营养不良（ROD）为例，肾脏与骨骼之间的复杂相互作用得到了显著体现。肾功能受损的患者表现出钙和磷代谢能力下降，从而引发骨代谢失调。肾脏激素 EPO 主要以其在红细胞生成中的关键作用而闻名，但在慢性肾病（CKD）大鼠中表现出多方面的影响。除了显著改善缺血症状外，EPO 还参与骨代谢的调节，从而影响受影响个体的骨重塑过程。此外，肾脏分泌的激素 Klotho 通过影响骨骼中 FGF23 的合成参与矿物质代谢的调节。在 ROD 背景下，特定的 EV 来源的微小 RNA，包括 miR-9a-5p、miR-133a-3p、miR-30c-5p、miR-206-3p 和 miR-17-5p，在炎症和破骨细胞分化中起着关键作用。从根本上说，肾脏来源的细胞因子和外泌体在协调肾脏与骨骼轴之间的双向通讯中发挥重要作用，为系统生理学和疾病发病机制提供了新见解。
本综述旨在全面阐明肾脏与骨骼之间的相互作用。通过整合 OP 的发病机制、诊断治疗方法和治疗药物的数据，呈现从分子生物学到临床疾病角度的证据，从而为骨骼相关系统性疾病的管理提供见解。此外，它系统地综合了关于器官间相互作用的新研究方法，为肾脏 - 骨骼轴的科学研究提供指导。本综述还基于肾脏之间的相互作用提出个性化治疗策略，并确定未来的研究方向，同时讨论在此过程中可能遇到的挑战。这一全面概述为 OP 的肾脏靶向治疗的转化应用提供了具体指导，促进了该领域临床实践的发展。
流行病学
骨质疏松（OP）是一种与衰老相关的疾病。据联合国报告，2021 年全球 65 岁及以上人口为 7.61 亿。预计到 2050 年，这一数字将增加到 16 亿。根据世界卫生组织的数据，2020 年全球 18.3% 的人口受到 OP 影响。在目前全球 65 岁及以上的人口中，女性 OP 的发病率高于男性，为 33%。
病理生理学
OP 的病因是由衰老、激素调节、遗传、细胞因子、物理、营养和生活习惯等复杂因素引起的骨吸收和骨形成平衡失调。成骨细胞和破骨细胞的生理和病理状态是影响骨重塑的关键因素。破骨细胞由单核细胞 / 巨噬细胞前体分化而来，主要负责骨吸收。
分类和诊断
根据世界卫生组织指南，OP 的特征是骨矿物质密度（BMD）比特定人群的年轻正常成年人的峰值骨量低 2.5 个标准差，可分为两大类：原发性 OP 和继发性骨质疏松。原发性骨质疏松包括绝经后、老年性和特发性形式。继发性骨质疏松由糖尿病、肾脏疾病、代谢性骨病和糖皮质激素使用等疾病引起。
药物治疗剂
目前针对 OP 的治疗策略包括西药和中药（TCM）。在西药中，根据作用机制，药物分为四类：抗吸收药物、合成代谢药物、混合作用药物和其他机制药物。其中，抗吸收药物包括双膦酸盐和 RANKL 抑制剂、选择性雌激素受体调节剂和降钙素；合成代谢药物是。
肾脏与骨骼的相互作用：分子生物学的认识
文献中已报道肾脏与骨骼之间存在密切关系。许多学者已明确阐明了肾脏对骨骼的生理和病理调节，但肾脏与骨骼之间的内在关系多年来一直是一个重要问题。尽管不详尽，但我们试图基于这些材料为治疗骨质疏松提出新视角。
经典相互作用：CKD-MBD/ROD/OP
目前，肾脏对骨骼的影响通常集中在慢性肾病（CKD）引起的矿物质和骨矿物质密度异常（MBD）上。CKD 诱导的骨骼重塑紊乱直接影响异位矿化，导致 CKD 患者矿物质代谢失衡。此外，CKD 或肾脏损伤会影响骨合成代谢，阻碍成骨细胞功能，并降低骨形成速率。在 CKD 中，MBD 源于肾脏代谢紊乱，导致。
器官间相互作用的新研究模式
在过去的几十年里，通过利用动物模型和临床研究，在理解肾脏与骨骼之间的相互作用方面取得了重大进展。然而，由于动物模型与人类之间的差异以及临床模型的局限性，关于器官间通讯的许多问题仍然存在，为进一步探索带来了挑战。各种研究方法已经出现，提供了新的。
当前现状和未来方向
肾脏 - 骨骼轴是内分泌相互作用的显著范例，尤其是在肾脏 - 骨骼疾病如 CKD、急性肾损伤（AKI）、MBD、ROD 和 OP 的背景下。CKD 可能与 MBD、ROD 和 OP 共存，CKD 各阶段的骨折可能与 OP 相关，某种以特定定量组织形态计量学或 CKD-MBD 为特征的 ROD 形式表明 CKD 在 MBD、ROD 和 OP 中起主要作用。在研究肾脏对骨代谢的调节时，。
结论
研究表明，OP 常与肾脏疾病共存，各阶段均常见骨折，提示两者之间存在关联。学者们正致力于通过改善肾脏健康来解决 OP，因为肾脏功能显著影响骨代谢。肾脏替代疗法可能是未来治疗 OP 的一种策略。我们的手稿探讨了 OP 的机制和诊断，并提供了肾脏与骨代谢之间联系的证据，强调了诸如等因素。
财务披露
作者声明他们没有相关的财务利益。
支持
这项工作得到了湖南省自然科学基金项目（编号：2023JJ60473）；湖南省科学技术厅（编号：2021CB1012，2023SK2048）；湖南省教育厅（编号：CX20230802）；湖南中医药大学中药药理学重点学科项目（202302）的支持。
作者贡献
Y. D.：调查、数据整理、原始草案准备。L.J. Z.：方法学、正式分析。Y. T. L.：调查、数据整理。J. L.：数据整理、写作 - 评审和编辑。S.X. L.：概念化、写作 - 评审和编辑。所有作者都批准了最终论文。
未引用的参考文献
（Chen 等人，2018 年，Chen 等人，2024 年，Li 等人，2023 年，Melton，2003 年，Miller，2014 年，Zhang，2024 年，Zhang 等人，2023 年，Zhang 等人，2021 年，Zhu 等人，2021 年，Zhu 等人，2021 年，Zhang，2024 年，Zhang 和 Yue，2024 年）
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
