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针对柯萨奇病毒 B（CVB）感染新生儿致急性肝炎且无有效治疗手段的问题，研究人员探究褪黑素对 CVB3 感染的作用。发现其可降低病毒载量、调节细胞因子，减轻肝损伤，为 CVB3 肝炎治疗提供新方向。
新生儿急性肝炎背后的 “隐形杀手”—— 柯萨奇病毒 B3（CVB3）正威胁着脆弱的小生命。这种属于小核糖核酸病毒科的无包膜单链 RNA 病毒，不仅可能引发脑膜炎、心肌炎等重症，更会在新生儿中诱发肝坏死，导致天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）等肝酶激增，甚至进展为弥散性血管内凝血（DIC）和爆发性肝衰竭，致死率极高。然而，目前针对 CVB3 感染引发的肝炎尚无特效疗法，临床仅能提供支持性治疗，开发有效的抗病毒和肝保护药物迫在眉睫。
在这样的背景下，国立成功大学医院等机构的研究人员开展了一项颇具意义的研究，相关成果发表在《Antiviral Research》。他们将目光投向了褪黑素 —— 这种由松果体分泌的多功能激素，此前已被证实具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗病毒等多种潜在特性。研究团队希望探明褪黑素能否通过调控病毒复制、炎症反应、细胞凋亡和氧化应激等途径，为 CVB3 感染所致肝炎提供新的治疗策略。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，利用人肝癌细胞系 Huh-7 和 HepG2 进行体外实验，通过病毒感染模型观察褪黑素对 CVB3 复制的影响；其次，构建 CVB3 感染的肝炎小鼠模型，从体内水平评估褪黑素的抗病毒、抗炎、抗凋亡及免疫调节作用；此外，还通过检测相关基因和蛋白表达（如 Nrf2、MST1、caspase-9、细胞因子等），深入探究其作用机制。
褪黑素减少 CVB3 感染细胞的病毒蛋白和滴度
在体外实验中，研究人员用 CVB3（MOI=0.002）感染 Huh-7 和 HepG2 细胞，于感染后 2 小时用不同浓度（1.0 和 1.5 mM）的褪黑素处理，并在感染后 12 和 24 小时收获细胞。结果发现，褪黑素以剂量依赖性方式降低了病毒蛋白 VP3 的水平，表明其具有抑制 CVB3 在肝细胞内复制的作用。
褪黑素调节 Nrf2、MST1 表达及细胞凋亡相关分子
进一步研究发现，褪黑素处理后，细胞内 Nrf2（核因子红细胞 2 相关因子 2）和 MST1（巨噬细胞刺激因子 1）的表达增加，而裂解的 caspase-9 水平降低。Nrf2 是抗氧化应激的关键转录因子，MST1 可激活下游 Nrf2 以增强抗氧化基因的表达，caspase-9 则是细胞凋亡途径中的关键蛋白酶。这提示褪黑素可能通过激活 MST1/Nrf2 通路增强抗氧化能力，并抑制凋亡途径来减轻细胞损伤。
褪黑素改善 CVB3 感染小鼠的存活率、临床评分及肝损伤标志物
在体内实验中，CVB3 感染的小鼠模型显示，褪黑素给药降低了小鼠的死亡率和临床评分，改善了肝损伤标志物（如 AST、ALT 等）。这表明褪黑素在整体水平上能够减轻 CVB3 感染所致的肝损伤，提高小鼠的生存质量和存活率。
褪黑素降低 CVB3 感染小鼠多器官病毒载量
对感染小鼠的肝脏、脾脏、大脑和脑干进行病毒载量检测发现，褪黑素处理显著降低了这些器官中的病毒载量，说明其抗病毒作用不仅局限于肝脏，还能抑制病毒在全身多器官的复制和扩散，从而减轻全身感染症状。
褪黑素调节 CVB3 感染小鼠的细胞因子和免疫细胞表达
血清细胞因子检测显示，褪黑素增加了干扰素 -γ（IFN-γ）的水平，降低了 IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-10、RANTES 和 MCP-1 等促炎和抗炎细胞因子的水平，表明其能够精细调节感染过程中的免疫炎症反应。此外，对免疫细胞的动态观察发现，褪黑素处理初期增加了单核细胞的表达，而在整个过程中减弱了 T 细胞、自然杀伤细胞（NK 细胞）和树突状细胞的表达，提示其对免疫细胞的调节具有时间依赖性和复杂性。
综合研究结果表明，褪黑素在体外和体内模型中均对 CVB3 感染所致肝炎表现出显著的治疗作用。其机制主要包括：抑制病毒复制的抗病毒作用；通过调节细胞因子（如降低 IL-1β、IL-6 等促炎因子，增加 IFN-γ）发挥抗炎作用；激活 MST1/Nrf2 通路增强抗氧化应激能力；以及对免疫细胞（如单核细胞、T 细胞、NK 细胞等）的动态调节以平衡免疫反应。这些发现为 CVB3 感染所致肝炎提供了一种极具潜力的治疗候选药物，有望为临床治疗开辟新路径。尽管目前研究尚未涉及人体临床试验，但褪黑素作为一种安全性较高的内源性物质，其进一步的转化研究值得期待，这或许能为新生儿 CVB3 肝炎的治疗带来新的希望。
