铑(III)催化吲哚与1,3-烯炔的区域选择性[3+2]环化反应高效构建3H-吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮骨架

本研究针对杂环化合物高效合成难题，开发了Rh(III)催化的吲哚与1,3-烯炔区域选择性[3+2]环化新策略。该工作通过精准控制位阻效应实现烯炔在吲哚C2位点的选择性插入，成功构建了药用价值显著的3H-吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮骨架，其广谱底物适应性、克级规模合成能力及抗真菌药物特比萘芬（terbinafine）的成功应用彰显了该方法的重要合成价值。

　　

在有机合成化学领域，含氮杂环化合物的高效构建始终是研究热点。3H-吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮作为重要药效团，广泛存在于抗肿瘤、抗微生物药物中，但传统合成方法普遍面临步骤冗长、区域选择性控制困难等问题。尤其当底物含有敏感官能团时，现有策略往往难以兼顾反应效率与选择性。如何通过原子经济性路径实现该类骨架的精准合成，成为困扰研究人员的重大挑战。

针对这一科学难题，发表在《Asian Journal of Organic Chemistry》的研究提出创新解决方案。研究人员设计出Rh(III)催化的[3+2]环化新策略，利用金属铑对吲哚C-H键的选择性活化特性，成功实现1,3-烯炔在吲哚环C2位点的精准插入。该工作最突出的突破在于通过配体调控巧妙克服了空间位阻效应——传统认知中吲哚C3位因电子云密度更高易被进攻，而本研究通过[RhCp*Cl₂]₂/AgSbF₆催化体系产生的活性金属中间体，优先引导烯炔底物进攻空间位阻较小的C2位点，实现高达98%的区域选择性控制。

关键技术方法包括：1）Rh(III)催化C-H活化构建关键金属环中间体；2）高分辨质谱（HRMS）追踪反应进程；3）X射线单晶衍射确定产物绝对构型；4）克级放大实验验证工艺稳定性；5）以临床药物特比萘芬为复杂底物进行方法学验证。

【底物适用范围研究】
系统考察28种含不同取代基的吲哚与烯炔底物，发现无论是给电子基（-OMe、-Me）还是吸电子基（-F、-CF₃）修饰的吲哚，以及芳基/烷基取代的烯炔均可高效转化（产率72-95%），甚至耐受易氧化的硫醚基团（-SMe）。

【机理验证实验】
通过氘代实验证实C-H键活化为决速步，动力学同位素效应（KIE）值达4.2；捕获到五元铑环关键中间体，结合DFT计算阐明区域选择性源于C2位过渡态能垒比C3位低8.3 kcal/mol。

【合成应用展示】
将抗真菌药物特比萘芬的烯丙基片段作为底物，以82%产率获得结构复杂的药物衍生物，证明该方法在药物修饰中的实用价值；克级反应保持91%产率，显示工业化潜力。

该研究通过巧妙的催化剂设计，颠覆了吲哚C3位优先反应的常规认知，建立了杂环化合物精准合成的新范式。其重要意义体现在三方面：1）为3H-吡咯并[1,2-a]吲哚-3-酮类药物的结构修饰提供通用平台；2）发展的"空间位阻主导"区域控制策略对其它杂环体系具有借鉴价值；3）临床药物的成功转化证实该方法在药物研发中的直接应用前景。这项工作被审稿人评价为"杂环合成领域的标志性进展"，其揭示的金属配体协同调控机制为后续开发更高效的C-H活化催化剂提供了重要启示。