锌/铜催化异恶唑骨架编辑转化为四取代吡咯的[3+2]成环反应研究

本研究针对吡咯骨架高效构建的合成难题，开发了锌/铜共催化体系下异恶唑与双(炔酰胺)的[3+2]成环反应，实现了异恶唑骨架向多取代吡咯的精准转化。该策略耐受多种官能团，以中等至良好收率获得结构多样的吡咯衍生物，为药物分子和功能材料开发提供了新方法。

　　

吡咯类化合物作为五元氮杂环的核心结构，广泛存在于血红蛋白、维生素B₁₂等生物活性分子中，更是抗疟疾药物氯喹、抗炎药吲哚美辛等药物的关键药效团。然而传统吡咯合成方法常面临步骤繁琐、区域选择性控制困难等问题，特别是构建含四个不同取代基的吡咯衍生物仍具挑战。与此同时，异恶唑作为另一类重要杂环化合物，其骨架重排反应近年来成为有机化学领域的研究热点，但如何实现其向吡咯的高效转化尚未突破。

针对这一科学难题，研究人员在《Asian Journal of Organic Chemistry》发表了创新性研究成果。该工作开发了锌/铜双金属催化体系，通过[3+2]成环反应实现了异恶唑与双(炔酰胺)的骨架编辑转化。实验采用核磁共振氢谱(¹H NMR)和碳谱(¹³C NMR)进行产物结构确认，质谱(HRMS)验证分子量，并通过单晶X射线衍射确定绝对构型。系统考察了催化剂比例、溶剂效应和温度等参数对反应的影响，建立了最优反应条件。

【反应条件优化】
通过对比10种金属催化剂组合，发现Zn(OTf)₂/CuTc（铜硫醇盐）组合可使收率提升至82%。控制实验证实双金属协同作用对C-O键断裂和C-N键形成至关重要。

【底物普适性研究】
在标准条件下测试了28种异恶唑衍生物，含吸电子基（如4-NO₂）和供电子基（如4-OMe）的底物均顺利转化，收率56-89%。双(炔酰胺)中的芳基、烷基取代基均与体系兼容。

【机理研究】
同位素标记实验和中间体捕获表明：锌催化剂首先活化异恶唑的N-O键，铜催化剂促进炔酰胺三键活化，经历[3+2]环加成后发生N-O键断裂/质子转移，最终形成吡咯环。

该研究突破了传统吡咯合成方法的局限，首次实现异恶唑骨架向多取代吡咯的一步转化。所发展的锌/铜协同催化策略为杂环化合物骨架编辑提供了新范式，获得的四取代吡咯库可直接用于药物先导化合物筛选。反应中展现的原子经济性和步骤简洁性，对绿色合成化学发展具有启示意义。工作被审稿人评价为"杂环化学领域的重要进展"，相关技术已申请PCT国际专利。