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帕金森病（PD）病因不明且男性患病率更高，但多数动物研究仅用雄性。本研究利用单侧 6-OHDA 模型在 SNpc 造成中度损伤，探究雌雄大鼠的神经化学和行为差异，发现性别特异性反应，强调纳入性别变量对 PD 研究的重要性。
在探索人类健康奥秘的征程中，神经系统疾病始终是难以攻克的堡垒，帕金森病（Parkinson’s disease, PD）便是其中之一。这种于 1817 年被首次描述的 neurodegenerative disorder，至今病因成谜。其核心特征是黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）多巴胺能神经元的大量丢失，当这一丢失比例超过 80% 时，患者才会出现典型的运动症状，如静止性震颤、运动迟缓和运动不能，这使得早期 detection 和干预困难重重。更值得关注的是，流行病学数据显示，男性 PD 患病率是女性的 1.5-2 倍，然而长期以来，无论是临床研究还是动物模型实验，大多聚焦于雄性个体，这种 “性别盲区” 严重制约了我们对不同性别在 PD 神经化学和行为学差异上的理解，尤其是在多巴胺能系统中度损伤的背景下。
为填补这一研究空白，来自哥斯达黎加大学（University of Costa Rica）的研究团队开展了一项颇具创新性的研究。他们以 Wistar 大鼠为实验对象，利用单侧 6 - 羟基多巴胺（6-hydroxydopamine, 6-OHDA）模型，在 SNpc 区域诱导中度损伤，旨在揭示雌雄大鼠在 PD 相关神经化学和行为学表现上的性别特异性差异。这项研究成果发表在《Behavioural Brain Research》上，为 PD 研究注入了新的性别视角。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：选用出生后 90 天的雌雄 Wistar 大鼠各 16 只，饲养于标准实验环境中；通过脑内单侧注射 6-OHDA 建立 PD 模型，利用甲酚紫染色（Cresyl violet staining）确认套管位置以排除方法学误差；通过检测同侧背侧纹状体与对侧的多巴胺（dopamine, DA）含量，评估黑质纹状体多巴胺能通路的损伤程度；采用安非他明和阿扑吗啡挑战实验，观察不同性别大鼠的行为反应差异。
6-OHDA 注射在雌雄大鼠中造成不同程度的损伤
研究首先通过甲酚紫染色验证了套管位置的准确性。通过对黑质纹状体多巴胺能通路损伤程度的分析，发现 6-OHDA 注射后，雌雄大鼠中均存在不止一个亚组，提示个体差异在多巴胺能损伤模型中普遍存在，这为研究多巴胺能丢失的易感性和耐受性提供了新线索。
雌雄大鼠表现出不同的神经化学和行为特征
在神经化学层面，雌雄大鼠对 6-OHDA 诱导的中度损伤呈现出不同的多巴胺能系统反应模式。行为学实验中，安非他明和阿扑吗啡挑战揭示了显著的性别差异：雄性大鼠表现出更明显的不对称行为，而雌性大鼠在对称行为上有独特表现，这些差异可能与不同性别对多巴胺能调节的敏感性不同有关。
个体差异在动物模型中常被忽视
研究特别关注了动物模型中常被忽视的个体 variability。结果表明，个体间差异可能是揭示多巴胺能丢失耐受性或易感性的关键因素，这提示在未来的 PD 研究中，需充分考虑个体差异对实验结果的影响，以更全面地模拟临床真实场景。
本研究通过对雌雄大鼠中度多巴胺能损伤模型的深入分析，明确证实了性别差异在 PD 神经化学和行为学表现中的重要性。研究结果表明，雄性和雌性大鼠对 6-OHDA 诱导的中度损伤存在显著的反应差异，这种差异不仅体现在多巴胺能系统的损伤程度上，还表现在对药物挑战的行为学响应模式中。同时，研究强调了在 PD 研究中纳入 “性别” 作为生物变量的必要性，这不仅有助于更全面地理解疾病的发生发展机制，还为早期诊断标志物的筛选和个性化治疗策略的开发提供了重要依据。此外，对个体差异的关注，也为 PD 模型的优化和实验设计的精细化提供了新方向，有望推动 PD 研究向更贴近临床实际的方向迈进。这些发现为解开 PD 的性别之谜奠定了基础，也为未来跨性别医学研究提供了宝贵的动物实验数据支持。
