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为探究 EZH2 在结直肠癌（CRC）化疗耐药中的作用机制，研究人员开展 EZH2 相关研究。发现 EZH2 高表达与 CRC 化疗耐药相关，其通过抑制自噬、上调 NRP1 促进肿瘤生长及耐药，揭示 EZH2-NRP1 轴为潜在治疗靶点。
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）作为全球范围内导致癌症相关死亡的主要疾病之一，其恶性增殖特性与化疗耐药性一直是临床治疗的棘手难题。目前，尽管已知增强子 zeste 同源物 2（enhancer of zeste homolog 2, EZH2）在 CRC 进程中扮演关键角色，但其通过调控自噬（autophagy，细胞维持稳态的重要降解过程）影响肿瘤增殖及化疗抵抗的具体机制仍不明确。为填补这一研究空白，西南医科大学的研究团队围绕 EZH2 展开深入研究，相关成果发表于《Biochemical Journal》，为 CRC 治疗提供了新方向。
研究人员主要采用了 qPCR（实时定量聚合酶链反应）、Western blot（蛋白质免疫印迹）、MTT 法、菌落形成实验、染色质免疫沉淀（ChIP）及生物信息学分析等技术方法。实验使用了人正常结肠上皮细胞 NCM460 和 CRC 细胞系 HCT116、SW48、SW480，并结合了 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库的临床样本数据进行分析。
EZH2 在 CRC 中高表达且与化疗耐药相关
通过分析 TCGA 数据库及细胞系实验发现，EZH2 在 CRC 组织和细胞系（HCT116、SW480、SW48）中的表达显著高于正常结肠组织和细胞（NCM460）。其表达水平与 CRC 患者化疗耐药显著相关，诊断 ROC 曲线下面积（AUC）达 0.968，提示 EZH2 具有作为 CRC 诊断标志物的潜力。
EZH2 促进 CRC 细胞体外增殖
细胞功能实验表明，敲低 EZH2 可显著抑制 SW480 和 HCT116 细胞的增殖，而 EZH2 过表达则增强细胞增殖能力。MTT 法和菌落形成实验均显示 EZH2 对 CRC 细胞增殖具有直接调控作用。
EZH2 增强 CRC 对伊立替康的耐药性
RNAactDrug 数据库分析及细胞实验证实，EZH2 表达与伊立替康敏感性呈负相关。敲低 EZH2 降低了 HCT116 和 SW480 细胞对伊立替康的半数抑制浓度（IC??），而过表达 EZH2 则提高 IC??，表明 EZH2 可直接调控 CRC 对伊立替康的耐药性。
伊立替康通过下调 EZH2 诱导自噬
自噬相关蛋白 LC3bI/II 分析显示，EZH2 敲低可增加 LC3b-II 表达（自噬激活标志），过表达则减少其表达。伊立替康处理可降低 EZH2 mRNA 和蛋白水平，同时诱导 LC3b-II 表达升高，而 EZH2 过表达部分逆转这一效应，说明 EZH2 抑制自噬是其介导化疗耐药的关键途径。
EZH2 通过结合 NRP1 启动子上调其表达
机制研究发现，EZH2 与神经纤毛蛋白 - 1（neuropilin-1, NRP1）表达呈正相关，且可直接结合 NRP1 启动子区域促进其转录。敲低 EZH2 降低 NRP1 水平，过表达则升高。临床数据显示，NRP1 高表达与 CRC 患者预后不良相关。
EZH2 通过 NRP1 抑制自噬介导耐药
功能回复实验表明，敲低 NRP1 可抑制 CRC 细胞生长，并部分逆转 EZH2 过表达所致的增殖促进和自噬抑制效应。伊立替康处理降低 NRP1 表达并激活自噬，而 NRP1 过表达则削弱这一作用，证实 EZH2-NRP1 轴通过抑制自噬协同促进化疗耐药。
研究结论与意义
本研究揭示 EZH2 通过直接调控 NRP1 转录，抑制自噬过程，从而促进 CRC 细胞增殖及伊立替康耐药。EZH2 与 NRP1 的协同作用形成关键信号轴，驱动 CRC 进展与化疗抵抗。该发现不仅阐明了 CRC 化疗耐药的新机制，更提示靶向 EZH2-NRP1 相互作用有望成为克服 CRC 化疗耐药的新型治疗策略，为临床开发更有效的 CRC 治疗方案提供了重要理论依据和潜在靶点。
