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该综述聚焦 Wnt 信号通路，探讨其在神经发育、神经退行性疾病及癌症中的作用。指出 Wnt 通路分经典（Wnt/β-catenin）和非经典（Wnt/PCP、Wnt/Ca2?）类型，其失调与自闭症谱系障碍（ASD）、阿尔茨海默病（AD）等多种疾病相关，还讨论了 Wnt 抑制的治疗前景。
Wnt（wingless/integrated）基因家族编码高度保守的分泌型配体，在胚胎发生、组织发育和体内平衡中起关键作用。其信号通路主要有三种：Wnt/β-catenin 依赖性通路（经典通路）、Wnt / 平面细胞极性（PCP）通路和 Wnt/Ca2?通路。
经典 Wnt/β-catenin 通路中，无活性 Wnt 信号时，β-catenin 与破坏复合体（APC、Axin、CK1、GSK3）结合并被降解；Wnt 配体结合受体后，破坏复合体形成受阻，β-catenin 积累并入核激活靶基因转录。该通路受 Dickkopf（DKK）、分泌型 Fzd 相关蛋白（SFRPs）等多种调节因子调控。
Wnt/PCP 通路涉及上游 PCP 组件提供极性信号，核心 PCP 组件在细胞内建立平面极性，通过小 G 蛋白 RhoA 和 RAC 激活下游信号，在神经管闭合、纤毛生成等过程中至关重要。
Wnt/Ca2?通路中，Wnt-Fzd 结合通过 G 蛋白激活磷脂酶 C（PLC），升高细胞内 Ca2?水平，激活蛋白激酶 C（PKC）等下游效应器，与发育和癌症相关。
经典通路主要调节基因表达、神经发生等长期过程，非经典通路控制细胞极性、钙稳态等即时反应，两者在神经疾病中可协同或拮抗作用。
Wnt 信号对胚胎发生、细胞增殖迁移等至关重要，在神经发育中参与细胞增殖、树突发育等，其异常与神经发育和退行性疾病相关。例如，β-catenin（CTNNB1 基因编码）单倍不足会导致智力障碍和神经发育障碍；FZD3 功能丧失突变与精神分裂症相关；Wnt1 缺失导致小鼠中脑和小脑严重萎缩。
在成熟神经系统中，Wnt 信号持续表达对维持体内平衡很重要，但过度激活也会引发问题。如 Dkk1 敲除小鼠因 Wnt 抑制缺失导致头部结构缺失；APC2 缺失导致无脑回畸形。
在罕见孟德尔神经发育障碍（NDDs）中，APC2 缺失导致神经元迁移紊乱和无脑回畸形；TSC2 突变通过异常 β-catenin 信号引发结节性硬化症相关症状；IRF2BPL 突变导致 WNT1 转录增加和 Wnt 信号激活，引发 NEDAMSS；UBE3A 自闭症相关变体可增强 Wnt/β-catenin 信号；CHD8 单倍不足通过负调控 β-catenin 靶基因表达与 ASD 等相关。
自闭症谱系障碍（ASD）中，约 30-40% 患者合并 NDDs，超半数 ASD 相关基因与 Wnt 信号通路有关，TBL1XR1、MED13L、PTK7 等基因变异通过影响 Wnt 信号参与 ASD 病理。
精神分裂症中，WNT1 配体上调，Tcf4 单核苷酸多态性与疾病相关，DISC1 缺失可通过抑制 GSK3β 增强 Wnt/β-catenin 信号；双相情感障碍（BPAD）和注意力缺陷多动障碍（ADHD）也与 Wnt 信号通路基因变异相关，ADHD 患者神经干细胞中 GSK3β 和 β-catenin 蛋白表达改变，提示 Wnt 活性升高。
在阿尔茨海默病（AD）中，Wnt 与 GRN 呈负相关，Aβ 可能减少 Wnt 信号，而异常 Wnt 信号也可能参与神经退行性变；帕金森病（PD）中，Parkin 缺失导致 β-catenin 积累，LRRK2 突变使 Wnt 信号升高；亨廷顿病（HD）模型中 β-catenin 水平增加，Wnt/β-catenin 通路基因表达异常；脊髓小脑性共济失调 1 型（SCA1）中，ataxin-1 增强 Wnt/β-catenin 信号活性，可能与 PCP 信号失调相关。
Wnt 信号升高与多种癌症相关，如 Wnt1 过度转录可导致小鼠乳腺增生和肿瘤。在胶质母细胞瘤（GBM）中，FAT1 缺失导致 Wnt/β-catenin 信号过度激活，且 GBM 细胞中 Wnt 通路抑制剂表观遗传表达降低；髓母细胞瘤（MB）与 WNT 信号基因突变相关，如 CTNNB1、APC 等。ASD 相关基因与癌症相关基因存在重叠，但 ASD 患者童年癌症风险未增加。
针对 Wnt 信号通路的治疗策略正在探索中，多种 Wnt 抑制剂如 LGK974、XAV939 等在临床试验或模型中显示出潜力，但需考虑 Wnt 信号的背景依赖性和潜在副作用。
总之，Wnt 信号通路在神经发育、退行性疾病和癌症中作用复杂，其失调与多种疾病相关，深入理解其机制可为治疗提供新方向，但靶向治疗需谨慎考虑其背景依赖性和与其他通路的相互作用。
