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为探究非甾体抗炎药酮咯酸（KT）致胃溃疡机制，研究人员以雄性 Wistar 大鼠为对象，发现 KT 通过抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）干扰能量代谢、增加自由基，而褪黑素预处理可减轻损伤。该研究为胃溃疡防治提供新方向。
胃溃疡如同潜伏在消化系统的 “隐形杀手”，其黏膜损伤可深达胃肠壁肌层，早期无症状却可能迅速进展为穿孔甚至致命并发症。在胃溃疡的两大元凶中，幽门螺杆菌（
H. pylori）感染因抗生素的高效应用而大幅减少，非甾体抗炎药（NSAIDs）却因广泛用于急慢性疼痛治疗且多为非处方药，在全球范围内使用量激增，成为当前胃溃疡的主要诱因。传统认知中，NSAIDs 通过抑制环氧化酶（COX）减少前列腺素合成，破坏胃黏膜屏障，但越来越多证据表明，其致病机制可能更为复杂。以强效 COX1 抑制剂酮咯酸氨丁三醇（KT）为例，它虽在镇痛领域占据重要市场（当前市值 6.8 亿美元，预计 2030 年超 17 亿美元），却伴随严重胃肠毒性，如何破解其致溃疡机制并寻找干预手段，成为亟待解决的医学难题。
在此背景下，印度加尔各答大学（University of Calcutta）生理学系的研究团队展开深入探索，相关成果发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》。研究聚焦 KT 对胃黏膜能量代谢酶的影响，揭示了其通过干扰线粒体功能诱发胃溃疡的新机制，并验证了褪黑素（MT）的保护作用，为临床减轻 NSAIDs 胃肠副作用提供了关键线索。
研究方法与技术
研究以雄性 Wistar 大鼠为动物模型，经 Institutional Animal Ethics Committee 批准（提案号：IAEC-V/T/DB-04 (Romit Mazumder)/2019）。通过多技术联用策略解析 PDH 功能：利用 PCR 检测基因表达水平，圆二色（CD）光谱分析蛋白结构变化，等温滴定量热法（ITC）测定热力学参数，动力学研究评估酶活性变化。同时，通过组织病理学观察（如胃黏膜溃疡指数、完整胃小凹及腺体数量）和氧化应激指标检测，综合评价 KT 与褪黑素对胃黏膜的影响。
研究结果
外源性褪黑素减轻 KT 诱导的胃溃疡及组织病理改变
实验显示，KT50 组大鼠胃黏膜出现显著溃疡斑块，平均溃疡指数高达 36（p < 0.01），而褪黑素预处理组胃损伤发生率较 KT50 组降低约 80%。组织学观察表明，褪黑素可显著增加完整胃小凹（p < 0.05）和胃腺体数量（p < 0.01），证明其对胃黏膜的保护作用。
KT 通过抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）干扰能量代谢
机制研究发现，KT 直接与 PDH 相互作用，该酶是连接糖酵解与三羧酸循环的关键节点。PDH 抑制导致乙酰辅酶 A（Acetyl CoA）生成减少，不仅阻断三羧酸循环（Krebs' cycle）的能量供给，使 ATP 产量显著降低，还干扰芳基烷基胺 N - 乙酰转移酶（AANAT）活性 —— 该酶是褪黑素生物合成的限速酶。乙酰辅酶 A 不足致使内源性褪黑素合成受阻，进一步加剧氧化应激，形成 “能量代谢紊乱 - 氧化损伤” 的恶性循环。
褪黑素的双重保护机制
褪黑素作为强效非酶抗氧化剂，不仅通过补充内源性 MT 池直接清除自由基，还能通过维持 PDH 活性和乙酰辅酶 A 水平，保障胃黏膜细胞的能量供应，从而阻断 KT 诱导的线粒体功能障碍与黏膜损伤。这种对能量代谢和氧化应激的双重调控，使其在预防 NSAIDs 相关性胃溃疡中展现出显著潜力。
结论与意义
本研究突破了 NSAIDs 致胃溃疡仅依赖 COX 抑制的传统认知，首次证实 PDH 抑制是 KT 诱导胃黏膜损伤的关键机制。KT 通过干扰糖酵解 - 三羧酸循环轴，造成能量危机与氧化应激，而褪黑素通过抗氧化和恢复能量代谢的双重途径发挥保护作用。这一发现不仅揭示了 NSAIDs 胃肠毒性的新分子机制，还为临床长期使用 NSAIDs 的患者提供了潜在辅助治疗策略 —— 通过外源性补充褪黑素，有望在不影响镇痛效果的前提下，降低胃溃疡风险。此外，研究中多技术联用的方法学为解析药物 - 蛋白相互作用提供了范例，为开发靶向能量代谢的胃肠保护药物开辟了新方向。
该研究成果不仅深化了对 NSAIDs 多机制致病的理解，更以转化医学视角提出了低成本、易获取的干预手段，对全球范围内因 NSAIDs 广泛使用而面临胃溃疡威胁的人群具有重要临床指导意义，为胃溃疡的精准防治奠定了坚实的理论基础。
