感染微环境响应型纳米前药用于幽门螺杆菌清除的特异性治疗

针对幽门螺杆菌（H. pylori）一线抗生素治疗效果下降、耐药性等问题，研究人员构建无抗生素治疗策略，开发 Cu-SK@NTR-DTC 纳米前药。其可在感染区释放 Cu (DTC)2和紫草素（SK）杀菌，为清除H. pylori提供新策略。

　　

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）是一种令人头疼的 “胃部杀手”，作为微需氧革兰氏阴性病原体，它像狡猾的 “入侵者” 一样，轻易寄生在人类胃黏膜组织中，与宿主长期 “共存”，却悄悄引发胃炎、胃溃疡甚至胃癌等多种消化系统疾病，严重威胁人类生命健康，世界卫生组织已将其列为 Ⅰ 类致癌因子。更让人担忧的是，全球约 50% 人口感染此菌，在经济和医疗欠发达地区感染率甚至高达 80%。目前一线治疗的四联疗法依赖质子泵抑制剂、铋剂和两种抗生素，然而抗生素存在滞留渗透时间不足、在胃腔易降解、常见不良反应等固有缺陷，导致清除不彻底，加上抗生素滥用催生的耐药菌问题日益严重，开发无抗生素、高效低毒的替代疗法迫在眉睫。

在这样的背景下，国内研究人员开展了相关研究，旨在解决现有治疗困境。研究成果发表在《Biomaterials》。

研究用到的主要关键技术方法包括：合成 NTR 响应型前药 NTR-DTC，通过引入硝基芳香基团对二乙基二硫代氨基甲酸（DTC）进行修饰；构建配位纳米颗粒 Cu-SK@DOPA，利用紫草素（SK）与 Cu²⁺配位实现 SK 和 Cu²⁺共递送；将 NTR-DTC 封装进 Cu-SK@DOPA 形成纳米前药 Cu-SK@NTR-DTC，实现对 DTC、Cu²⁺和 SK 的三重掩蔽。

材料、细菌菌株、细胞和动物

研究使用了胆固醇、含 1,2 - 二油酰基 - sn - 甘油 - 3 - 磷酸胆碱（DOPC）和 1,2 - 二油酰基 - sn - 甘油 - 3 - 磷酸（钠盐）（DOPA）的磷脂等材料，以及相关细菌菌株、细胞和动物模型。

前药 NTR-DTC 的合成及 NTR 响应性

为降低 Cu (DTC)₂对正常胃组织的细胞毒性，设计 DTC 前药提高体内安全性。通过特定合成路线，将硝基芳香基团引入二乙基二硫代氨基甲酸（DTC）巯基上合成 NTR 响应型前药 NTR-DTC，使其失去 Cu²⁺螯合能力，仅在H. pylori存在时特异性释放 DTC。

纳米前药的构建与特性

构建的 Cu-SK@NTR-DTC 纳米前药在胃酸条件下稳定，能有效穿透黏液层，大量蓄积于H. pylori感染区域。在H. pylori激活下，DTC 从 NTR-DTC 释放，恢复铜螯合能力，竞争性从 Cu-SK@NTR-DTC 捕获 Cu²⁺生成 Cu (DTC)₂，同时释放 SK，二者协同破坏细菌膜完整性，加速H. pylori死亡，而在正常胃组织中 DTC 释放被抑制，不良反应极小。

结论

研究开发出稳定的H. pylori激活型配位纳米前药 Cu-SK@NTR-DTC，其将 NTR-DTC 封装于 Cu-SK@DOPA 配位纳米颗粒中，兼具优异抗菌活性和良好生物相容性。NTR-DTC 前药通过引入硝基芳香基团实现感染微环境响应性释放 DTC，与 Cu²⁺和 SK 协同作用，为H. pylori感染治疗提供了无抗生素的新策略，对开发新型治疗手段具有重要意义。

这项研究成功构建了无抗生素的H. pylori治疗策略，纳米前药 Cu-SK@NTR-DTC 通过感染微环境响应机制，实现了在感染部位特异性释放杀菌成分，高效清除H. pylori的同时最大限度减少对正常组织的损伤。这一成果不仅突破了传统抗生素治疗的局限，为解决H. pylori耐药性难题提供了新方向，也为其他感染性疾病的无抗生素治疗策略开发提供了借鉴，在生命科学和健康医学领域具有重要的应用前景和研究价值。