髋关节植入物磨损产物潜在肝毒性评估：一项体外与体内研究揭示钴铬钼和钛颗粒的系统性风险

推荐：本研究针对髋关节置换术(THR)后金属颗粒(CoCrMo/Ti)及离子释放引发的肝毒性问题，通过体外(HepG2细胞)和体内(小鼠模型)实验，证实钛离子(Ti ions)毒性最强，钴离子(Co2+)次之，并发现颗粒通过金属转运体和吞噬作用进入肝细胞，导致氧化应激(ROS)、炎症因子(TNF-α/MCP-1)升高及肝功能指标(ALT/ALP)异常，为临床监测THR患者肝功能和材料优化提供依据。

　　

随着全球人口老龄化和关节炎发病率上升，髋关节置换术(THR)已成为治疗终末期髋关节疾病的标准方案，每年约有250万例手术实施。然而，金属植入物在长期使用中产生的磨损颗粒(CoCrMo/Ti)和离子会通过血液循环迁移至肝脏等远端器官，引发系统性毒性。肝脏作为核心代谢器官，其功能障碍可能导致全身性健康风险，但金属颗粒的肝毒性机制尚不明确。

为解决这一问题，国外研究团队在《Biomaterials and Biosystems》发表研究，通过体外肝细胞模型(HepG2)和小鼠体内实验，系统评估了不同浓度钴铬钼(CoCrMo)颗粒、钛(Ti)颗粒及其离子的毒性效应。研究采用动态光散射(DLS)和扫描电镜(SEM-EDS)表征颗粒特性，通过细胞活力检测(AlamarBlue)、DAPI核染色、肝功能标志物(ALP/ALT/尿素/白蛋白)分析和活性氧(ROS)测定揭示毒性机制，并利用鸡胚尿囊膜(CAM)和小鼠模型验证血管破坏和系统性炎症反应。

3.1 颗粒表征
DLS显示CoCrMo颗粒(400-600 nm)和Ti颗粒(100-200 nm)符合植入物磨损特征，SEM-EDS证实其元素组成与ASTM F75标准一致。

3.3 体外分析

• 细胞活力：Ti离子在72小时使HepG2存活率降至10-15%，Co离子次之，而Ti颗粒几乎无毒性。
• 核损伤：Co/Ti离子导致显著核变形，DAPI染色显示DNA断裂。
• 肝功能异常：Ti离子完全抑制白蛋白合成，Co离子使ALP活性降低50%，尿素分泌呈剂量依赖性下降。
• 氧化应激：100 μg/mL Co离子处理组ROS水平较对照升高3倍。

3.4 CAM实验
Co离子显著破坏鸡胚血管网络，血管密度减少60%，证实其抗血管生成作用。

3.5 小鼠模型

• 炎症反应：28天后CoCrMo组TNF-α达5.56 pg/mL，MCP-1升高2倍，提示慢性炎症。
• 肝损伤：ALT酶活性持续上升，组织学显示肝窦扩张和炎性浸润。
• 颗粒迁移：SEM-EDS检测到肝组织中钴/钛元素沉积，证实颗粒的全身性扩散。

讨论与意义
该研究首次系统阐明THR磨损产物通过金属离子转运体(DMT1)和吞噬作用进入肝细胞，诱发ROS-线粒体- caspase凋亡通路激活，并干扰GSK3β/C/EBPα调控的肝功能蛋白表达。临床启示包括：(1)需监测THR患者肝酶指标；(2)优先选择低离子释放的陶瓷/高交联聚乙烯材料；(3)抗氧化剂(NAC)或抗炎药(抗TNF-α)可能缓解毒性。局限性在于使用肿瘤细胞系(HepG2)和高浓度颗粒，未来需开展原代肝细胞和临床相关性剂量研究。

这项研究为骨科植入物的生物安全性评估提供了新范式，揭示了金属磨损颗粒"局部-全身"毒性链的关键环节，对提升植入物长期存活率和患者健康管理具有重要指导价值。