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为解决现有杀菌剂耐药性、毒性及环境残留等问题，研究人员以支架跳跃策略开展含 β- 咔啉基团的二硫代恶二唑杀菌剂开发研究。发现衍生物 B18 体外对 Xoo、Xoc、Xac 的 EC??分别为 0.47、1.72、5.97 mg/L，体内防效优于对照，具双重抑菌机制。
在农业生产的广袤田野上，农作物的健康如同基石，支撑着全球粮食供应的稳定与安全。然而，细菌病原体却如隐藏的杀手，时刻威胁着农作物的生命，像水稻、小麦、土豆和番茄等重要作物，都可能遭受黄单胞菌（Xanthomonas）、假单胞菌（Pseudomonas）和青枯雷尔氏菌（Ralstonia solanacearum）等病原菌的侵袭，导致作物减产甚至绝收。当前，常用的杀菌剂主要有农业抗生素（如链霉素、中生霉素）、有机金属配合物（如噻森铜、噻唑锌）、有机合成化合物（如噻菌灵、双 - A-tda）和无机物（如氢氧化铜、三氢氧化二铜氯）四大类。但它们都存在明显缺陷：农业抗生素长期使用易使病原菌产生耐药性，链霉素已在许多国家被禁用；噻二唑类化合物的类似物噻菌灵和双 - A-tda 有致畸风险；含铜化合物虽不易使病原菌产生耐药性，但会在环境中持久存在，积累在生态系统中，威胁微生物多样性。因此，开发兼具高效性与环境安全性的新型杀菌剂迫在眉睫。
为应对上述挑战，贵州大学的研究人员开展了含 β- 咔啉基团的二硫代恶二唑杀菌剂的开发研究。研究发现，衍生物 B18 在体外和体内均表现出优异的抗菌性能，其作用机制为双重抗菌，不仅干扰细菌中淀粉和蔗糖的代谢途径，还能增强水稻防御酶的活性，同时上调糖酵解途径中丙酮酸激酶的表达，从而提高植物对细菌害虫的抗性。该研究为新型杀菌剂的开发提供了新方向，相关成果发表在《Bioorganic Chemistry》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过化学合成方法制备目标化合物 A1 和 B1-B30，利用 WRX-4 单管显微镜测定化合物熔点，借助布鲁克 DPX 仪器记录 1H 和 13C 核磁共振谱，对合成的化合物进行结构表征和活性筛选，并开展了体外抗菌活性测试和体内盆栽实验。
化学合成与结构表征
研究进行了目标化合物 A1 和 B1-B30 的合成，B 和 A1 的合成路线分别如图 2 和图 S1 所示。以 B1 为例，其为白色固体，产率 63%，并对其进行了详细的物理化学性质表征及核磁共振和高分辨质谱分析，为后续研究奠定了基础。
体外抗菌活性筛选
对合成的化合物进行体外抗菌活性筛选，针对水稻白叶枯病菌（Xoo）、水稻细菌性条斑病菌（Xoc）和柑橘溃疡病菌（Xac）。结果显示，衍生物 B18 表现出优异的体外抗菌性能，对 Xoo、Xoc、Xac 的半最大有效浓度（EC??）分别为 0.47 mg/L、1.72 mg/L 和 5.97 mg/L，虽与阳性对照噻二唑铜（TC）和大蒜素（AC）相比仍有差距，但展现出了良好的抗菌潜力。
体内盆栽实验
体内盆栽研究表明，与对照组 TC 和 AC 相比，B18 显示出增强的治疗效果（49.12%）和保护效果（49.41%），说明其在实际农业应用中具有一定的应用价值，能有效防治水稻叶枯病等病害。
作用机制研究
通过对细菌形态、生长曲线、酶活性和蛋白质组学的综合研究，发现 B18 通过双重抗菌途径发挥作用。一方面，它干扰细菌中淀粉和蔗糖的代谢途径，影响细菌的能量供应和物质代谢；另一方面，它能增强水稻防御酶的活性，同时上调糖酵解途径中丙酮酸激酶的表达，激活植物的防御系统，从而提高植物对细菌害虫的抗性。
综上所述，本研究通过将生物活性吲哚和 β- 咔啉基团与二硫代恶二唑骨架结合，开发了一系列二硫代恶二唑衍生物。抗菌试验表明，这些化合物具有强大的体外抗菌活性，尤其是化合物 B18 对水稻叶枯病表现出显著的治疗和保护作用。作用机制研究表明，B18 通过调节参与淀粉和蔗糖代谢的蛋白质表达，以及激活植物防御系统来发挥双重抗菌作用。该研究不仅为新型高效、环境安全的杀菌剂开发提供了新的先导结构，也为解决现有杀菌剂存在的问题提供了新的思路和方向，对保障农作物健康、维护全球粮食安全具有重要的意义。
