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为解决蛹虫草菌素（3′- 脱氧腺苷）易被腺苷脱氨酶（ADA）降解失活的问题，研究人员开发了 6-NH?用谷氨酸保护基掩蔽的抗 ADA 前药（2）。其在含血清培养基中稳定，经假单胞菌羧肽酶 G2（CPG2）激活释放活性成分，显著抑制 4T1、U251 癌细胞增殖，为肿瘤治疗提供新策略。
在肿瘤治疗的探索中，天然抗生素蛹虫草菌素（3′- 脱氧腺苷）因其具备抗癌、抑制细胞增殖、诱导凋亡等多种药理活性，成为备受关注的潜在药物。然而，它存在一个关键缺陷 —— 在体内易被腺苷脱氨酶（ADA）迅速脱氨基，生成无活性的 3′- 脱氧肌苷（3’-dI），这极大限制了其临床应用。尽管同时使用 ADA 抑制剂喷司他丁（PTN）能保护蛹虫草菌素，但可能带来额外不良反应和毒性，而其他结构修饰的衍生物又面临无法精准靶向恶性细胞、毒性限制用药剂量等问题。因此，开发一种既能抵抗 ADA 降解，又能实现肿瘤靶向激活的新型蛹虫草菌素前药，成为提升其抗癌疗效、减少对健康细胞损伤的关键科学问题。
为攻克上述难题，中国研究人员开展了相关研究。他们设计并合成了一种新型蛹虫草菌素前药（2），其 6-NH?基团被基于谷氨酸的保护基掩蔽，可抵抗 ADA 降解，且在含血清培养基中保持稳定。该研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》。
研究中用到的主要关键技术方法包括：分子设计与化学合成（对蛹虫草菌素进行结构修饰，通过保护 2’-OH、5’-OH 和 6-NH?基团，引入谷氨酸保护基合成前药 2）；体外酶促分析（验证前药 2 可被 CPG2 激活释放蛹虫草菌素）；细胞水平实验（采用 WST-1 assay 检测 4T1 和 U251 癌细胞增殖，评估前药与 CPG2 联合作用的抗肿瘤效果）；肿瘤类器官模型验证（利用患者来源的乳腺癌类器官模型评估前药的抗癌功效）。
研究结果
- 前药合成与稳定性验证：通过化学合成得到前药 2，其结构经保护与脱保护步骤构建。体外实验显示，前药 2 在含血清培养基中稳定，且不受 ADA 影响，而蛹虫草菌素在相同条件下迅速被降解为 3’-dI，证实前药 2 的抗 ADA 降解能力。
- CPG2 激活机制与抗癌活性：体外酶促反应表明，CPG2 可水解前药 2 的谷氨酸保护基，使其自发脱羧释放蛹虫草菌素。细胞实验中，前药 2 单独使用时无毒性，与 CPG2 联合应用显著降低 4T1 和 U251 癌细胞增殖，诱导细胞凋亡，并抑制 4T1 细胞集落形成，显示出协同抗癌效应。
- 类器官模型疗效评估：在患者来源的乳腺癌类器官模型中，前药 2 与 CPG2 联用表现出显著抗癌效果，进一步验证了该前药在更贴近生理环境下的有效性。
结论与讨论
本研究成功开发了一种抗 ADA 的蛹虫草菌素前药（2），其通过 CPG2 定向激活，在肿瘤部位释放活性药物，实现了对癌细胞增殖的抑制和凋亡诱导。该前药在血清中稳定，避免了 ADA 介导的失活，且通过定向酶前药治疗（DEPT）策略，减少了对健康细胞的毒性。研究结果不仅为蛹虫草菌素在癌症治疗中的应用提供了新策略，也为 DEPT 系统中新型前药的开发提供了范例，有望推动肿瘤靶向治疗的发展，为解决化疗药物系统毒性问题开辟新途径。
