7-丙酰基喜树碱衍生物靶向拓扑异构酶I抑制壶腹癌的抗肿瘤活性研究

本研究针对罕见且治疗手段匮乏的壶腹癌（AC），通过结构优化设计合成新型喜树碱（CPT）衍生物XSJ110。该化合物在体外实验中显示出对DPC-X3细胞的强效抑制活性（IC50?=?0.133?μM），较母体CPT提升近70倍，并通过抑制拓扑异构酶I（Topo I）诱导细胞周期阻滞、凋亡及DNA损伤。研究首次建立AC类器官模型验证药效，并证实XSJ110具有低急性毒性特征，为临床转化提供安全高效的候选药物。

　　

壶腹癌（AC）是一种发病率仅占胃肠道肿瘤0.2%的罕见恶性肿瘤，却因缺乏有效治疗手段被称为"被遗忘的癌症"。当前临床面临三大困境：手术切除难度高、化疗药物5-FU毒副作用显著、缺乏精准研究模型。更严峻的是，过去十年AC发病率持续攀升，60-65岁男性患者占比高达60%，但相关药物研发几乎空白。这种"高需求-低投入"的矛盾局面，使得寻找新型治疗方案成为迫切的医学挑战。

兰州大学的研究团队将目光投向天然抗癌药物喜树碱（CPT）。这种从中国特有植物喜树中提取的生物碱，虽具有广谱抗肿瘤特性，却因严重毒性和结构不稳定性被束之高阁。研究人员创新性地在其分子结构的第7位引入丙酰基，设计出XSJ110等18种衍生物，试图突破传统CPT药物的应用瓶颈。这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究，不仅揭示了新型化合物的作用机制，更开创性地采用患者来源类器官（ACOs）模型，为罕见肿瘤研究提供了革命性工具。

研究采用MTT法评估细胞毒性，通过彗星实验检测DNA损伤，流式细胞术分析细胞周期和凋亡，并建立AC类器官模型进行三维药效验证。关键样本DPC-X3细胞系和患者来源ACOs为研究提供临床相关性保障。

XSJ110具有显著体外抗DPC-X3细胞活性
在18种衍生物中，XSJ110对DPC-X3细胞的IC₅₀值达0.133?±?0.008?μM，较CPT提升68倍。更值得注意的是，其对正常肠上皮细胞HIEC的毒性（IC₅₀?=?59.353?μM）显著低于CPT，展现出优异的选择性指数。

靶向抑制Topo I引发级联抗肿瘤效应
机制研究表明，XSJ110通过特异性结合Topo I-DNA复合物，阻碍DNA解旋过程。这种作用引发三个关键生物学事件：G0/G1期细胞周期阻滞（流式检测G0/G1期细胞增加2.3倍）、caspase依赖性凋亡（凋亡率提升至38.7%）、以及γ-H2AX标记的DNA双链断裂（彗星尾矩增加4.8倍）。

类器官模型验证临床转化潜力
研究突破性地建立AC患者来源类器官库，证明XSJ110可剂量依赖性抑制类器官生长（72小时抑制率达82%），且保持正常肠道类器官的存活率＞90%。这种三维模型有效克服了传统异种移植模型周期长、成功率低的缺陷。

急性毒性研究彰显安全性优势
小鼠实验显示，即使在高剂量（50?mg/kg）下，XSJ110组未出现死亡或显著体重下降（波动＜5%），而CPT对照组出现20%死亡率。这种安全性特征使其具备临床剂量探索空间。

该研究实现了三大突破：首次证实C-7位丙酰基修饰可显著增强CPT类药物的抗AC活性；建立首个AC类器官药物评价体系；发现低毒高效的候选化合物XSJ110。这些成果不仅为AC患者带来治疗希望，更为罕见肿瘤研究提供了"化合物设计-机制解析-模型建立"的完整范式。值得注意的是，研究采用的类器官技术能够保留患者肿瘤异质性，这将加速未来个性化治疗方案的开发。随着Gansu省科技重大专项等基金的持续支持，XSJ110的临床前研究有望快速推进，填补AC靶向治疗领域的空白。