综述：噻唑烷-4-酮衍生物作为EGFR抑制剂的分子机制、抗癌活性及构效关系研究进展（2019年至今）

（编辑推荐）本综述系统梳理了噻唑烷-4-酮衍生物作为表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的最新研究进展，重点解析其分子机制、抗癌活性及构效关系（SAR）。通过对比FDA已批准药物结构特征，揭示该杂环骨架通过多异原子（S/N/O）协同作用靶向EGFR酪氨酸激酶域（TKI），为设计新型高选择性抗癌药物提供理论依据。

　　

Abstract
表皮生长因子受体（EGFR）家族作为受体酪氨酸激酶（RTK）的核心成员，包含EGFR（HER₁）、HER₂、ErbB₃和ErbB₄四个亚型，其异常激活与肺癌、乳腺癌等实体瘤进展密切相关。噻唑烷-4-酮骨架凭借独特的硫-氮-氧杂环结构，通过氢键、疏水相互作用等机制高效靶向EGFR酪氨酸激酶域，成为第四代EGFR-TKI开发的热点分子骨架。

Introduction
EGFR通过胞外域配体结合触发二聚化，激活胞内酪氨酸激酶域自磷酸化，进而启动RAS/RAF/MEK、STAT和PI₃K/AKT/mTOR三大致癌通路。噻唑烷-4-酮衍生物因其杂原子富集特性，可模拟ATP结合域关键相互作用，其中C2位肼链接臂与C5/N取代基的协同修饰显著影响抑制活性和选择性。

Involvement of EGFR in cancer
EGFR₁/HER₂异源二聚化后，C末端尾部酪氨酸残基磷酸化招募下游信号蛋白。临床数据显示，约60%非小细胞肺癌存在EGFR突变，而噻唑烷-4-酮骨架可通过阻断Tyr⁸⁴⁵磷酸化抑制STAT5异常激活。

Thiazolidinones
该五元杂环中1位硫与3位氮原子可形成金属配位键，而4位羰基氧则参与氢键网络。分子对接研究表明，2位芳基取代衍生物可通过π-π堆积作用嵌入EGFR的P-loop疏水口袋。

General structure activity relationship
核心药效团分析揭示：C5位苯基取代（R₄）可增强膜穿透性，而N3位乙酰基（R₃）则能稳定与Met₇₉₃的主链氢键。值得注意的是，双取代衍生物因空间位阻常导致活性下降。

Conclusion and future aspects
基于噻唑烷-4-酮的不可逆抑制剂（如化合物17b）对T790M/C797S突变体展现纳摩尔级活性，未来需优化代谢稳定性以克服临床耐药挑战。该骨架在靶向EGFR外显子20插入突变方面展现出独特优势。