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为探究 2 - 丁氧基四氢呋喃（2-BTHF）抗帕金森病（PD）机制，研究人员以 6-OHDA 诱导的秀丽隐杆线虫（C. elegans）为模型，发现 2-BTHF 可恢复多巴胺能神经元、改善相关行为，激活 DAF-16 和 SKN-1 通路。该研究为 PD 治疗提供新方向。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为多巴胺能神经元退化、α- 突触核蛋白（α-synuclein）聚集等，严重影响患者生活质量。目前，临床治疗手段如左旋多巴（L-DOPA）虽能缓解症状，但长期使用可能导致运动并发症，且 PD 的病理机制尚未完全阐明，亟需寻找新的治疗策略。天然化合物因其多靶点、低毒性等特点，成为 PD 治疗药物开发的重要方向。海参（Holothuria scabra）在传统医学中具有多种健康益处，其提取物中的 2 - 丁氧基四氢呋喃（2-butoxytetrahydrofuran, 2-BTHF）已被证实可缓解阿尔茨海默病（AD）和 PD 相关的蛋白聚集毒性，但具体神经保护机制尚不明确。在此背景下，来自国外研究机构的研究人员开展了相关研究，旨在揭示 2-BTHF 在 PD 模型中的神经修复作用及潜在机制，研究成果发表在《Biomedicine》。
研究人员主要采用以下关键技术方法：以秀丽隐杆线虫（C. elegans）为模型，利用 6 - 羟基多巴胺（6-OHDA）诱导多巴胺能神经元损伤；通过荧光显微镜和共聚焦显微镜观察神经元形态、线粒体荧光及转录因子定位；运用转录组测序分析基因表达变化；借助分子对接技术研究 2-BTHF 与转录因子的相互作用；采用实时定量 PCR（RT-qPCR）、谷胱甘肽（GSH）水平测定等方法检测相关基因和蛋白表达。
2-BTHF 修复 6-OHDA 诱导的多巴胺能神经元损伤
通过 GFP 标记的 BY250 线虫模型观察发现，6-OHDA 处理显著减少多巴胺能神经元数量及荧光强度，而 2-BTHF（100 和 200 μM）可显著恢复神经元形态和结构，降低神经元退化评分，表明其对多巴胺能神经元具有保护作用。
2-BTHF 改善多巴胺相关行为
乙醇回避实验和基础减慢反应实验显示，6-OHDA 处理导致线虫的乙醇回避指数（EAI）和基础减慢反应（BSR）显著降低，而 2-BTHF 处理可显著恢复这些行为，提示其能改善多巴胺能神经元功能。
2-BTHF 减少活性氧（ROS）生成并维持线粒体功能
DCFH-DA 染色检测 ROS 水平表明，6-OHDA 诱导显著的氧化应激，而 2-BTHF 可降低 ROS 水平。线粒体共定位分析显示，2-BTHF（200 μM）可增强线粒体与多巴胺能神经元的共定位，维持线粒体荧光信号，表明其对线粒体功能具有保护作用。
2-BTHF 抑制热休克蛋白激活
通过 GFP 标记的热休克蛋白（HSP-6 和 HSP-16.2）报告菌株检测发现，6-OHDA 处理显著上调 HSP-6 和 HSP-16.2 的表达，而 2-BTHF 可抑制其激活，提示其能减轻线粒体和细胞质内的蛋白质错误折叠应激。
转录组分析揭示 2-BTHF 调控的关键通路
转录组测序分析显示，2-BTHF 处理显著调控免疫、神经、谷胱甘肽代谢、异生物素代谢等通路，涉及应激抗性、解毒、能量代谢等多个生物学过程，表明其通过多通路发挥神经保护作用。
2-BTHF 通过激活 DAF-16 和 SKN-1 转录因子发挥作用
荧光显微镜观察发现，2-BTHF 可促进 DAF-16 和 SKN-1 转录因子的核转位，激活其下游靶基因如 SOD-3、CTL-2、GCS-1 和 GST-4 的表达。分子对接显示，2-BTHF 与 SKN-1 的 DNA 结合域存在氢键和疏水相互作用，进一步验证了其相互作用机制。
2-BTHF 升高谷胱甘肽水平并抑制细胞凋亡
GSH 水平测定和 RT-qPCR 结果显示，2-BTHF 可显著升高总 GSH 水平，降低细胞凋亡相关基因 ced-3 的表达，表明其通过增强抗氧化能力和抑制凋亡途径发挥神经保护作用。
本研究表明，2-BTHF 通过激活 DAF-16 和 SKN-1 信号通路，增强应激抗性和解毒功能，减少氧化应激和线粒体损伤，从而缓解 6-OHDA 诱导的多巴胺能神经元退化。这些结果为 PD 的治疗提供了一种潜在的天然化合物，并揭示了其多靶点作用机制。然而，研究仍存在一定局限性，如秀丽隐杆线虫模型缺乏哺乳动物的复杂生理结构，2-BTHF 在哺乳动物中的疗效和安全性仍需进一步验证。未来需开展更多基于哺乳动物模型的研究，以推动该化合物向临床应用转化。
