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本综述聚焦虎杖苷（polydatin）在糖尿病及并发症中的治疗潜力。其通过抗氧化、抗炎及细胞保护作用，改善胰岛素敏感性、调节糖脂代谢，对糖尿病肾病、神经病变、心肌病及血管并发症均有保护效应，有望成为多靶点治疗药物，但需更多临床验证。
虎杖苷与胰岛素敏感性
胰岛素抵抗和胰岛素分泌减少是 2 型糖尿病的主要致病机制，会扰乱葡萄糖代谢并引发氧化应激和炎症反应。虎杖苷可改善胰岛素敏感性，促进胰腺胰岛素分泌，其抗糖尿病作用主要通过增强胰岛素信号通路和减少炎症标志物实现。
在糖尿病大鼠中，虎杖苷能显著降低胰岛素抵抗稳态模型评估值、血红蛋白 A1c和空腹血糖水平，同时显著提高胰岛素水平。在胰岛素抵抗的人肝癌 HepG2 细胞中，虎杖苷可增强葡萄糖代谢和摄取，减少脂质积累，其有益效果由涉及 Akt 和 AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）等关键信号通路介导。
Akt 激活通过促进葡萄糖转运蛋白向细胞膜的转运，在促进葡萄糖摄取中起关键作用，而 AMPK 激活可增强细胞能量平衡并抑制脂质合成。虎杖苷通过调节这些通路，不仅改善葡萄糖利用，还减轻脂质积累，从而解决 2 型糖尿病代谢功能障碍的两个核心方面。
在糖尿病大鼠的肝脏中，葡萄糖激酶（GCK）表达显著降低，而葡萄糖 - 6 - 磷酸酶水平升高，虎杖苷治疗可完全或部分逆转这些关键蛋白的表达水平。此外，虎杖苷还能改善糖尿病大鼠的脂质谱，有效降低游离脂肪酸、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇水平，同时显著提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。
虎杖苷通过多种机制增强脂质代谢，包括磷酸化乙酰辅酶 A 羧化酶以促进脂肪酸氧化、降低固醇调节元件结合蛋白 1c（SREBP-1c）水平以抑制肝脏中过多的胆固醇产生，以及增强低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达以促进 LDL-C 从血流中清除。
虎杖苷对糖尿病肝病的保护作用
糖尿病肝病是糖尿病的重要并发症，其特征是肝损伤和功能障碍，可导致严重健康问题。虎杖苷治疗已显示出改善肝组织完整性和防止糖尿病诱导的组织学异常的潜力，能显著降低糖尿病大鼠的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）活性，提高血清白蛋白和总蛋白浓度，表明其对肝功能有保护作用。
在高血糖状态下，抗氧化酶（如过氧化氢酶（CAT）和超氧化物歧化酶（SOD））的功能通常显著降低，导致活性氧（ROS）积累，虎杖苷可有效提高谷胱甘肽（GSH）水平，并增强 SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、CAT 和葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶（G6PD）等关键抗氧化酶的活性，减少丙二醛（MDA）的产生，从而对抗氧化应激。
此外，虎杖苷还通过抑制糖尿病大鼠肝组织中肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）和白细胞介素 - 1β（IL-1β）等炎性细胞因子的 mRNA 水平，表现出显著的抗炎作用。同时，虎杖苷可增加糖尿病动物中葡萄糖转运蛋白 - 2（GLUT2）和 GCK 基因的表达水平，改善葡萄糖摄取和代谢。
虎杖苷在减轻胰腺损伤中的保护作用
氧化应激是导致胰腺 β 细胞功能障碍和损伤的重要因素，在 2 型糖尿病的病理生理中起关键作用。在慢性高血糖情况下，胰腺 β 细胞面临因 ROS 水平升高而增加的氧化应激，导致细胞功能障碍和最终凋亡。
研究表明，虎杖苷可显著增加糖尿病大鼠体内关键抗氧化酶（包括 CAT、GPx 和 SOD）的水平，改善胰岛素产生的 RINm5F 细胞在过氧化氢处理后的细胞活力，并显著减少 ROS 的积累，表明其在胰腺环境中有效减轻氧化应激，保护 β 细胞功能。
此外，虎杖苷还能有效阻止促炎细胞因子 IL-1β 的升高，调节糖尿病大鼠的炎症反应，提示其通过抗炎特性保护 β 细胞功能，减少胰岛素分泌受损。
虎杖苷在糖尿病肾病中的保护潜力
糖尿病肾病是糖尿病的严重微血管并发症，是导致肾功能衰竭的主要原因。虎杖苷可通过降低空腹血糖水平改善肾脏健康，在各种糖尿病动物模型中，虎杖苷治疗可减少肾损伤的关键指标，如肾重 / 体重比、尿蛋白、尿白蛋白排泄、血清肌酐和血尿素氮水平，并降低间质损伤评分，下调结缔组织生长因子、纤连蛋白和胶原蛋白 I 等关键纤维化标志物的水平。
虎杖苷还可恢复足细胞蛋白（如 podocin 和 nephrin）的水平，维持肾小球滤过屏障的结构和功能，改善线粒体形态，减少线粒体裂变相关的 dynamin 相关蛋白 1（Drp1）的表达，从而减少 ROS 产生和细胞凋亡。
此外，虎杖苷可激活核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）-ARE 抗氧化通路，减少 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（Keap1）的表达，增加 Nrf2 核定位，促进抗氧化基因转录，同时抑制转化生长因子 -β1（TGF-β1）、纤连蛋白、细胞间粘附分子 - 1（ICAM-1）等纤维化和炎症标志物的表达，发挥肾保护作用。
虎杖苷的神经保护作用
糖尿病神经病变是糖尿病的一种复杂且使人衰弱的并发症，其特征是 Sirt1 表达减少，Sirt1 是一种在细胞应激反应和代谢调节中起关键作用的蛋白质，其水平降低与神经性疼痛的发展有关。
在高葡萄糖环境下，虎杖苷可恢复小鼠神经母细胞瘤 Neuro2a 细胞的线粒体膜电位（MMP）和 ATP 生成，逆转线粒体功能障碍，其机制与上调 Sirt1 表达、增加 Nrf2 及其下游效应蛋白（如 NAD (P) H 醌脱氢酶 1（NQO1）和超氧化物歧化酶 2（SOD2））的水平有关。
在体内研究中，虎杖苷可改善糖尿病大鼠的尾巴和爪子退缩阈值，恢复神经功能缺陷，增加坐骨神经裂解物中抗氧化酶的表达，激活 Sirt1，促进周围神经的线粒体生成，促进受损坐骨神经的形态恢复，增加有髓轴突的密度和长度，改善神经功能。
虎杖苷的心脏保护作用
糖尿病心肌病是糖尿病的一种严重进行性心血管并发症，其特征是始于心脏纤维化的一系列病理变化，可发展为心力衰竭。自噬不足和 Sirt3 缺乏是糖尿病心肌病发展的关键因素，虎杖苷可改善糖尿病小鼠的心肌功能障碍，恢复受损的线粒体超微结构，增加糖尿病心脏中的自噬体数量，增强自噬活性，其保护作用通过激活 Sirt3 介导，Sirt3 是一种增强心肌细胞自噬通量的关键调节因子。
在糖尿病大鼠中，虎杖苷可显著增加左心室缩短分数和射血分数，减少心脏肥大和间质纤维化，抑制高葡萄糖刺激的 H9c2 细胞和糖尿病心脏中 ROS、NADPH 氧化酶活性和炎性细胞因子的增加，阻断 Nox2 和 Nox4 以及 NF-κB 通路的表达。
在心肌缺血再灌注（MI/R）损伤中，虎杖苷可降低超氧化物水平，减少 Nox2 表达和 MDA 水平，增强心肌 SOD 活性，抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，激活 Notch1/hairy 和增强分裂 1（Hes1）信号通路和 Akt 信号通路，减少心肌细胞凋亡，改善心脏功能。
虎杖苷对内皮健康和血管功能的影响
内皮细胞功能障碍是包括糖尿病在内的多种疾病的关键过程，高血糖诱导的内皮功能障碍是一系列血管疾病的常见病理基础。虎杖苷可有效恢复高葡萄糖水平损害的内皮功能，在高葡萄糖条件下，虎杖苷可恢复乙酰胆碱诱导的血管舒张，改善受损的主动脉内膜，其机制与增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达和活性、减少诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的水平、激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路有关。
对于甲基乙二醛诱导的内皮细胞凋亡，虎杖苷可减少凋亡细胞数量，降低 cleaved caspase-3 水平和 Bax/Bcl-2 比率，抑制 ROS 生成，增强抗氧化酶活性，保护线粒体完整性，维持 MMP，抑制 Akt 的去磷酸化。此外，虎杖苷还可减少高葡萄糖处理的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中的焦亡，其机制与调节线粒体动力学、减少 Drp1 表达、降低 ROS 和 caspase-1 水平、增强 p-Drp1/Drp1 比率有关。
结论
综上所述，虎杖苷在糖尿病及其相关并发症的管理中具有保护作用，其多方面的作用包括增强胰岛素敏感性、改善胰腺功能和减轻代谢综合征的风险。虎杖苷通过激活关键信号通路（如 Nrf2 和 Sirt1）、调节炎症反应和恢复线粒体功能，对肾脏、神经、心脏和血管健康产生保护作用，有望成为治疗糖尿病及其并发症的潜在天然药物。
尽管动物模型和体外研究结果令人鼓舞，但仍需更多研究来全面了解虎杖苷在人类中的治疗潜力，特别是需要进行良好对照的临床试验来评估其在不同患者群体中的安全性、有效性和长期效果。如果通过严格的临床证据验证，虎杖苷可能成为一种有价值的自然治疗策略，与传统疗法互补，不仅针对糖尿病相关的代谢紊乱，还能促进更全面的以患者为中心的护理模式，改善糖尿病患者的整体健康和生活质量。
