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为探究水环境中蛋白质分子折叠 / 去折叠态转变机制，研究人员基于统计力学框架构建模型，引入质子逸度模拟 pH 影响。结果表明酸性条件下折叠态热力学更优（ΔH 负、热容降低），高 pH 时去折叠态主导，为解析水合作用对蛋白稳定性的协同效应提供新视角。
蛋白质作为生命活动的主要承担者，其折叠与去折叠过程一直是生命科学领域的核心谜题。想象一下，由二十种氨基酸串联而成的多肽链，如何在复杂的细胞环境中精准折叠成具有特定功能的三维结构？这一过程不仅决定了蛋白质的功能活性，更与阿尔茨海默病、囊性纤维化等多种构象病密切相关。然而，水环境中 pH、温度等因素如何调控蛋白质的折叠平衡，尤其是水合作用对焓变（ΔH）和热容（）等热力学参数的协同影响，长期以来缺乏统一的理论模型。
为破解这一难题，研究团队开展了一项基于统计力学的理论研究，并将成果发表在《BioSystems》。研究通过构建正则系综模型，将蛋白质分子视为电偶极子，引入有效静电场模拟水合效应，进而推导正则配分函数与自由能、内能、焓、热容等热力学量的解析关系。为纳入化学环境影响，模型进一步扩展至巨正则系综，通过质子逸度概念刻画 pH 依赖性，系统分析了不同温度下 pH 对焓稳定性的作用规律。
关键技术方法
研究主要采用统计力学理论建模，通过积分偶极子取向推导配分函数，并结合实验 calorimetric 数据（溶菌酶在 pH 0–6 范围内的量热数据）进行模型拟合。未涉及具体实验操作步骤，重点通过理论推导与数据拟合揭示热力学规律。
研究结果
1. 热力学框架构建与参数关联
将电场（E）和总偶极矩（M）作为热力学变量重构蛋白质系统的热力学第一定律，微分形式内能表达式为：，明确偶极 - 场相互作用对系统能量的贡献，为描述折叠 / 去折叠构象转变提供理论基础。
2. pH 与温度对折叠态稳定性的影响
通过巨正则系综模型分析发现，酸性条件下蛋白质折叠态表现出负焓变（ΔH<0）和降低的热容（），表明该状态热力学更稳定；而在高 pH 水平时，去折叠态成为主导。模型拟合结果与溶菌酶实验数据高度吻合，验证了质子逸度调控机制的合理性。
3. 环境因素与折叠动力学的关联
研究指出，蛋白质折叠 / 去折叠反应速率显著受温度和 pH 影响。过渡温度（）研究揭示了构象转变过程中热效应与温度的内在联系，表明除温度外，pH 可作为独立调控因子诱导蛋白质去折叠，为人工干预蛋白质构象提供了双变量调控思路。
结论与意义
本研究通过统计力学模型成功捕捉到蛋白质折叠转变的焓特征，阐明了水合作用与 pH、温度的协同效应对折叠平衡的调控机制。研究发现酸性环境通过稳定偶极相互作用促进折叠态形成，而高 pH 通过改变质子化状态削弱分子内作用力，导致去折叠态占优。这一成果不仅为理解蛋白质在生理体液（如胃液、血液）中的构象稳定性提供了理论支撑，也为开发基于 pH 响应的蛋白质稳定剂或药物载体奠定了基础。此外，模型对溶菌酶体系的成功验证，为后续拓展至其他蛋白质体系（尤其是疾病相关突变蛋白）的热力学研究提供了方法论参考，有望推动构象病发病机制与干预策略的深入探索。
