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本综述聚焦骨髓炎（OM）中金黄色葡萄球菌（S. aureus）与成骨细胞、骨细胞的相互作用，探讨细菌胞内摄取、存活机制及诱导细胞死亡的方式，分析其对骨形成活性的影响及促炎和促破骨细胞生成介质的作用，指出现有研究局限与未来方向。
成骨细胞、骨细胞与破骨细胞的通讯
成骨细胞是位于骨表面的骨形成细胞，占骨驻留细胞总数的 4–6%，来源于骨髓间充质细胞，经多个阶段分化为成熟成骨细胞，其分化阶段以 runt 相关转录因子 2（RUNX2）等多种转录因子的表达为特征。骨细胞是骨组织中最丰富的细胞，嵌入矿化骨基质中，来源于成骨细胞，其通过骨陷窝 - 小管网络形成广泛的细胞间通讯网络，在维持骨稳态中起关键作用。破骨细胞是骨吸收细胞，来源于造血干细胞，其分化和激活受多种细胞因子调控，如巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）。成骨细胞和骨细胞可通过分泌 RANKL 和骨保护素（OPG）等因子调节破骨细胞的活性，维持骨形成与骨吸收的平衡。
金黄色葡萄球菌在成骨细胞和骨细胞中的内化
金黄色葡萄球菌拥有一系列属于膜表面成分识别黏附基质分子（MSCRAMM）组的黏附素，使其能够结合宿主骨细胞外基质（BEM）的成分。其中，感兴趣的 MSCRAMM 可结合纤连蛋白（纤连蛋白结合蛋白 A 和 B，FnBPA 和 FnBPB）、骨唾液蛋白（骨唾液蛋白结合蛋白，Bbp）或胶原蛋白（胶原蛋白黏附素，Cna），这些都是 BEM 的关键成分。成骨细胞和骨细胞可通过内吞作用摄取金黄色葡萄球菌，其内化机制可能涉及多种细胞表面受体和信号通路的激活。例如，整合素家族成员可能参与了细菌与宿主细胞的黏附，进而促进内化过程。
金黄色葡萄球菌在成骨细胞中的细胞内命运：杀灭或持续存在
金黄色葡萄球菌内化进入成骨细胞后，被包裹在一个可定义为内体的液泡中。此时，金黄色葡萄球菌可能有不同的命运：它可能在内体 - 溶酶体融合后被成骨细胞杀死，或在宿主细胞内存活。成骨细胞（或骨细胞）消除胞内金黄色葡萄球菌的能力是一个有趣但记录较少的问题。专业吞噬细胞通过活性氧（ROS）、溶酶体酶等机制消除胞内细菌，但成骨细胞作为非专业吞噬细胞，其抗菌机制尚不完全清楚。一些研究表明，成骨细胞可能通过自噬途径降解胞内细菌，但金黄色葡萄球菌可通过分泌毒力因子抑制自噬，从而在宿主细胞内持续存在。
成骨细胞或骨细胞对金黄色葡萄球菌的识别及相关信号通路的激活
在骨髓炎期间，成骨细胞和骨细胞可通过细胞外和细胞内受体感知金黄色葡萄球菌。这种感知是诱导细胞死亡、影响骨形成或加剧炎症或促破骨细胞生成介质产生的前提。在宿主细胞表面，包括 TLR2（TLR1/TLR2 或 TLR2/TLR6）二聚体可结合金黄色葡萄球菌表面的脂蛋白以及肽聚糖。这种结合触发各种细胞内信号通路，如核因子 κB（NF-κB）通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，导致促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、白细胞介素 - 6（IL-6））和趋化因子的表达增加。此外，细胞内受体如核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs）可识别细菌成分，激活炎症小体，导致 IL-1β 和 IL-18 的成熟和释放。
金黄色葡萄球菌感染后成骨细胞和骨细胞的死亡途径
多篇文献报道金黄色葡萄球菌可诱导成骨细胞死亡。2000 年代初的研究主要集中在金黄色葡萄球菌诱导细胞凋亡（一种程序性细胞死亡）的能力上。感染的成骨细胞和旁观者成骨细胞释放肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），导致半胱天冬酶 8（caspase 8）激活（外在途径）。最近的研究表明，金黄色葡萄球菌的蛋白 A（SpA）可通过与 T 细胞受体（TCR）或免疫球蛋白的相互作用诱导成骨细胞凋亡。此外，金黄色葡萄球菌还可诱导成骨细胞坏死，坏死是一种非程序性细胞死亡，其特征是细胞膜破裂和细胞内容物释放，可引发强烈的炎症反应。骨细胞对金黄色葡萄球菌感染的反应可能与成骨细胞类似，但由于骨细胞的独特微环境和功能，其死亡机制可能存在差异。
金黄色葡萄球菌感染对成骨细胞和骨细胞骨形成活性的直接影响
众所周知，金黄色葡萄球菌可影响成骨细胞的增殖、分化和骨形成活性。多项研究表明，金黄色葡萄球菌可导致成骨细胞增殖减少、碱性磷酸酶（ALP）活性降低、I 型胶原或骨钙素等 BEM 成分表达降低以及矿化减少。SpA 被描述为导致这种损害的主要毒力因子之一，通过其与肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1）的相互作用发挥作用。此外，金黄色葡萄球菌分泌的其他毒力因子，如 α- 毒素和肽聚糖，也可能通过干扰成骨细胞的信号通路或代谢活动抑制骨形成。骨细胞在维持骨稳态中起重要作用，其凋亡或功能障碍可能导致骨微结构破坏和骨强度降低。研究表明，金黄色葡萄球菌感染可影响骨细胞的存活和功能，减少骨细胞产生的成骨信号分子，从而抑制骨形成。
感染的成骨细胞和骨细胞产生破骨细胞生成和炎症介质
通过感染成骨细胞，金黄色葡萄球菌还可间接促进破骨细胞的骨吸收活性。在感染期间，受金黄色葡萄球菌刺激的成骨细胞可显著过量产生 M-CSF，这是一种激活破骨细胞骨吸收的生长因子。它们还形成不平衡的 RANKL/OPG 比率，RANKL 产生增加（主要是膜结合的，但也有少量可溶性 RANKL），OPG 产生可能减少。如前所述，对于细胞凋亡和炎症反应，金黄色葡萄球菌的毒力因子如 SpA 和脂磷壁酸（LTA）可通过激活 NF-κB 通路促进 RANKL 的表达。骨细胞也可在感染后分泌 RANKL 和其他促破骨细胞生成介质，增强破骨细胞的活性。这种成骨细胞和骨细胞介导的破骨细胞激活在骨髓炎相关的骨丢失中起关键作用。
当前局限性和未来方向
关于金黄色葡萄球菌与成骨细胞相互作用的研究早在 1995 年就开始了，当时 Hudson 等人研究了金黄色葡萄球菌被鸡成骨细胞的内化。从那以后，发表了许多研究，扩大了我们对金黄色葡萄球菌的内化和细胞内存活、其诱导细胞死亡的方式、对骨形成的影响以及感染后炎症和破骨细胞生成介质产生的理解。然而，存在两个主要局限性。首先，大多数研究是在体外模型中进行的，使用永生化细胞系或原代细胞，可能无法完全模拟体内复杂的骨微环境。其次，金黄色葡萄球菌与骨细胞的相互作用研究相对较少，骨细胞在骨髓炎中的作用尚未完全阐明。未来的研究应侧重于开发更接近体内的模型，如三维骨组织培养物或动物模型，以更好地理解金黄色葡萄球菌与成骨细胞和骨细胞的相互作用。此外，深入研究骨细胞在感染中的反应及其与其他骨细胞类型的通讯机制，可能为骨髓炎的治疗提供新的靶点。
