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为探究早年生活逆境（ELA）对骨骼的影响及机制，研究人员以小鼠和绝经后女性为对象，发现 ELA 通过肠道微生物群 - 免疫 - HPA 轴特异性促进雌性小鼠破骨细胞活性，母牛分枝杆菌 NCTC 11659 可阻断该效应，临床亦证实 ELA 与女性骨质疏松相关。
生命早期的逆境经历如何影响成年后的骨骼健康？这是近年来生命科学与医学领域备受关注的重要议题。已有临床研究显示，早年生活逆境（Early Life Adversity, ELA）如童年创伤等，与创伤后应激障碍（PTSD）、重度抑郁症（MD）等精神疾病密切相关，而这些疾病患者往往伴随骨质疏松及骨折风险增加。然而，此前动物研究多基于雄性小鼠，无法解释临床观察到的女性对 ELA 相关骨病的更高易感性，且 ELA 影响骨骼的具体机制，尤其是肠道微生物群、免疫系统和神经内分泌轴之间的交互作用尚不明确。为填补这一研究空白，德国相关研究机构的科研团队开展了一系列实验，旨在揭示 ELA 对不同性别个体骨骼的差异化影响及其潜在机制，并探索有效的干预手段。该研究成果发表在《Brain, Behavior, and Immunity》杂志，为理解 ELA 相关骨代谢紊乱提供了新视角。
研究人员采用经典的母体分离（Maternal Separation, MS）模型模拟 ELA，对雌性和雄性 C57BL/6N 小鼠进行干预，并使用母牛分枝杆菌 NCTC 11659（Mycobacterium vaccae NCTC 11659）进行免疫调节处理。同时，对 84 名绝经后女性进行临床队列研究，通过童年创伤问卷（CTQ-SF）评估 ELA 暴露程度，结合骨密度（BMD）等指标分析 ELA 与骨表型的关联。研究中运用了 μCT 成像、组织学分析、细胞因子检测、16S rRNA 微生物测序等技术，系统分析了骨骼结构、免疫炎症因子、肠道微生物组成及神经内分泌指标的变化。
早年生活逆境对雌性小鼠骨骼的特异性影响
通过母体分离模型发现，ELA 显著增强雌性小鼠股骨破骨细胞活性，表现为破骨细胞表面 / 骨表面（OcS/BS）比值升高，而雄性小鼠未出现类似变化。分子机制研究显示，ELA 雌性小鼠股骨中白细胞介素 - 6（IL-6）、组织蛋白酶 K（Cathepsin K, Cat-K）和核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL）的 mRNA 表达显著上调，这些因子均与破骨细胞生成和骨吸收密切相关。值得注意的是，ELA 诱导的骨分解代谢增强与肠道微生物群 α 多样性短暂下降、厚壁菌门 / 拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes, F/B）比值降低相关，提示肠道菌群紊乱可能是 ELA 影响骨骼的关键环节。
母牛分枝杆菌 NCTC 11659 的保护效应
研究发现，在 ELA 暴露后给予母牛分枝杆菌 NCTC 11659 皮下注射，可完全逆转雌性小鼠的骨代谢异常：破骨细胞活性恢复正常，IL-6、Cat-K 和 RANKL 的表达水平显著降低。同时，该菌剂可恢复 ELA 诱导的肠道微生物群 α 多样性下降和 F/B 比值失衡，表明其通过调节肠道菌群 - 免疫轴发挥骨保护作用。进一步研究显示，ELA 雌性小鼠的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴活性增强，表现为血浆皮质酮（CORT）水平升高，而母牛分枝杆菌 NCTC 11659 可抑制 HPA 轴过度激活，提示神经内分泌调节也是其作用机制之一。
临床队列验证 ELA 与女性骨质疏松的关联
在 84 名绝经后女性的临床研究中，ELA 严重程度（尤其是情感虐待、身体虐待和情感忽视）与腰椎骨密度 T 值降低、骨质疏松诊断率升高显著相关。情感虐待评分越高，腰椎 BMD 越低，且更易被诊断为骨质疏松而非骨量减少。这一结果与动物实验结论相互印证，表明 ELA 对女性骨骼的负面影响具有跨物种一致性，为临床识别骨质疏松高危人群提供了新的风险因素。
研究结论与意义
本研究首次明确了 ELA 对雌性骨骼的特异性损伤作用，揭示了 “肠道微生物群紊乱→免疫炎症激活→HPA 轴失调→破骨细胞过度活化” 的级联机制，并证实母牛分枝杆菌 NCTC 11659 通过重塑肠道菌群、抑制过度炎症和调节神经内分泌功能，有效预防 ELA 相关骨代谢异常。研究结果不仅解释了临床观察到的女性对 ELA 相关骨病的易感性，还为开发基于微生物 - 免疫调节的骨质疏松预防和治疗策略提供了新靶点。未来研究可进一步探索免疫调节微生物与宿主免疫系统、骨骼细胞之间的互作细节，推动相关干预手段向临床转化，为经历 ELA 的高风险人群提供更精准的骨骼健康管理方案。
