COMMD4通过扰乱铜铁平衡促进神经元铁死亡在肌萎缩侧索硬化症中的作用机制

本研究针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）中铜铁代谢失衡的机制难题，揭示了COMMD4通过抑制hephaestin（HEPH）/ferroportin（FPN）通路加剧神经元铁死亡（ferroptosis）的关键作用。研究人员发现敲低COMMD4可恢复细胞内铜水平并激活HEPH/FPN通路，为ALS治疗提供了新靶点。

　　

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，患者会逐渐丧失运动能力，最终因呼吸衰竭死亡。尽管科学家们已发现SOD1、TDP43等基因突变与ALS相关，但具体机制仍不清楚。近年来，铜（Cu）和铁（Fe）代谢紊乱在ALS中的作用备受关注。铜是超氧化物歧化酶1（SOD1）等关键酶的必要辅因子，而铁代谢异常会导致氧化应激和铁死亡。有趣的是，ALS患者和动物模型中都观察到铜缺乏和铁积累的现象，但背后的分子机制仍是未解之谜。

为了探索这一科学问题，哈尔滨兽医研究所等机构的研究人员聚焦于含COMM结构域蛋白4（COMMD4），发现其在ALS模型中表达上调，并通过干扰铜铁平衡促进神经元铁死亡。这项研究发表在《Brain Research》上，为理解ALS的发病机制和开发新疗法提供了重要线索。

研究团队主要运用了以下技术方法：采用hSOD1^G93A转基因小鼠和转染突变hSOD1^G93A的NSC34细胞建立ALS模型；通过Western blot和RT-PCR检测COMMD4表达；使用铁离子探针和铜离子检测试剂盒测定金属含量；通过透射电镜观察线粒体形态；采用CCK-8法和铁死亡抑制剂评估细胞活力。

Increased COMMD4 contributes to copper depletion in models of ALS
研究发现，在150天龄的hSOD1^G93A转基因小鼠脊髓中，COMMD4的蛋白和mRNA水平显著升高。细胞实验证实，COMMD4过表达会导致细胞内铜减少和铁积累，而敲低COMMD4则能逆转这一现象。

COMMD4 induces neuronal ferroptosis by disrupting Cu-Fe balance
机制研究表明，COMMD4通过抑制铜依赖性铁氧化酶hephaestin（HEPH）的活性，阻碍ferroportin（FPN）介导的铁外排，导致铁死亡特征性改变：线粒体皱缩、脂质过氧化增加，这些效应可被铁死亡抑制剂逆转。

Discussion
该研究首次阐明COMMD4在ALS中通过"铜缺乏-HEPH/FPN通路抑制-铁蓄积-铁死亡"的级联反应促进疾病进展。特别值得注意的是，COMMD4并不影响HEPH与FPN的相互作用，而是通过降低细胞内铜水平间接抑制HEPH活性。这一发现为理解ALS中金属代谢紊乱提供了新视角，靶向COMMD4或可成为治疗ALS的新策略。

研究结论强调，COMMD4是连接铜代谢异常与铁死亡的关键分子，其调控机制为开发针对ALS金属代谢障碍的疗法提供了理论依据。由于目前ALS治疗选择有限，这项发现具有重要的临床转化价值，未来或可通过调节COMMD4-HEPH/FPN轴来延缓ALS进展。