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阿尔茨海默病（AD）存在神经元活动异常等问题，研究人员探讨抑制 Aβ 诱导的 NF-κB 过度激活能否恢复相关功能。发现 JSH-23 治疗可改善行为和记忆，调节 CA1 神经元电生理特性，为 AD 治疗提供新方向。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）如同隐匿的认知杀手，悄然侵蚀着人类的记忆与思维。随着全球老龄化加剧，这种以进行性认知功能衰退为特征的神经退行性疾病，已成为亟待攻克的医学难题。目前研究发现，AD 患者脑内存在神经元活动异常，如海马 CA1 区锥体细胞兴奋性改变，同时炎症通路核因子 κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）过度激活现象显著。但 NF-κB 过度激活与神经元兴奋性异常、认知功能障碍之间究竟存在怎样的因果关系？能否通过调控该通路逆转 AD 相关病理改变？这些问题如同迷雾，笼罩着 AD 治疗的探索之路。
为拨开这层迷雾，Shahid Beheshti 大学医学院的研究人员开展了深入研究。他们在《Brain Research》发表的论文中，揭示了抑制 NF-κB 过度激活对 AD 模型大鼠神经元功能和空间记忆的修复作用，为 AD 治疗提供了全新视角。
研究主要采用了以下关键技术方法：通过脑内注射淀粉样 β 蛋白（amyloid-β peptides, Aβ）构建 AD 大鼠模型；运用免疫组织化学技术检测磷酸化 p65（phosphorylated-p65, p-p65）表达以评估 NF-κB 活性；利用高架十字迷宫和莫里斯水迷宫（Morris water maze）检测大鼠焦虑样行为和空间学习记忆能力；借助膜片钳记录（patch-clamp recording）技术分析 CA1 锥体细胞的电生理特性，包括静息膜特性、诱发动作电位、Ih 电流和后超极化幅度（after-hyperpolarization amplitude, AHP）等。
增加的 Aβ 诱导 CA1 锥体细胞 p-p65 免疫反应性
免疫组织化学结果显示，与对照组相比，Aβ 注射组大鼠海马 CA1 区锥体细胞的 p-p65 免疫反应性显著增强，证实了 NF-κB 在 AD 模型中的过度激活，这与既往研究结果一致，表明 NF-κB 过度激活可能是 Aβ 神经毒性的重要下游事件。
JSH-23 改善 Aβ 诱导的焦虑样行为和空间记忆障碍
行为学实验表明，Aβ 注射导致大鼠出现明显焦虑样行为，空间学习记忆能力显著下降。而给予 NF-κB 抑制剂 JSH-23 治疗后，大鼠在高架十字迷宫中的开放臂停留时间增加，焦虑样行为明显改善；在莫里斯水迷宫中，目标象限停留时间延长，逃避潜伏期缩短，空间记忆功能显著恢复，提示抑制 NF-κB 可逆转 Aβ 诱导的认知功能损伤。
JSH-23 恢复 Aβ 注射大鼠 CA1 锥体细胞的内在兴奋性
膜片钳记录显示，Aβ 注射组大鼠 CA1 锥体细胞的诱发动作电位数量减少，静息膜电位和输入电阻等被动膜特性改变，神经元内在兴奋性降低。而 JSH-23 孵育 Aβ 注射大鼠的脑片后，几乎完全恢复了 CA1 锥体细胞的被动和活动依赖性膜特性，使其兴奋性接近正常水平。进一步研究发现，Aβ 诱导的 Ih 电流增强和 AHP 幅度增大可被 JSH-23 抑制，提示 NF-κB 可能通过调控这两种电生理参数影响神经元兴奋性。
讨论与结论
本研究证实，AD 模型中 NF-κB 过度激活与神经元兴奋性异常和认知功能障碍密切相关。抑制 NF-κB 信号通路，尤其是通过 JSH-23 抑制 p65 核转位，可通过调节 Ih 电流和 AHP 幅度，恢复 CA1 锥体细胞的正常电生理特性，进而改善焦虑样行为和空间记忆功能。这一发现不仅揭示了 NF-κB 在 AD 发病机制中的关键作用，也为 AD 治疗提供了 “抑制 NF-κB→修复神经元兴奋性→改善认知功能” 的全新治疗路径。
值得注意的是，本研究为 AD 治疗策略提供了重要启示：靶向 NF-κB 信号通路可能成为干预 AD 的有效手段。未来研究可进一步探索 NF-κB 抑制剂的临床转化潜力，深入阐明其在不同 AD 阶段的作用机制，为开发安全有效的 AD 治疗药物奠定基础。
