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为探究调控 BICC1 并影响复发性抑郁症易感性的潜在危险因素，研究人员检测首发性 / 复发性抑郁症患者及对照血清中 HSP90、HIF1α、BICC1 水平，构建小鼠模型分析前额叶皮层（PFC）表达。发现三者在患者血清及模型鼠 PFC 中显著升高，为复发机制提供新方向。
抑郁症作为全球致残的主要病因，其高复发性一直是临床治疗的难题。据统计，60% 的抑郁症患者在首次发作后有再次发作的风险，随着发作次数增加，风险更是高达 90%。目前，抗抑郁药物起效慢、患者服药依从性低以及新药研发缓慢等问题，使得深入探究抑郁症复发的分子机制迫在眉睫。此前研究发现，BicC 家族 RNA 结合蛋白 1（BICC1）与抑郁症相关，但调控 BICC1 并影响复发性抑郁症易感性的潜在危险因素尚不明确。在此背景下，宁波大学的研究人员开展了相关研究，旨在揭示抑郁症复发的关键分子机制，为临床防治提供新靶点。该研究成果发表在《Brain Research Bulletin》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：招募宁波心理健康中心（宁波康宁医院）的首发性抑郁症患者，追踪 30 个月后分为复发性和非复发性组，并纳入健康对照组，采集空腹静脉血，运用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中热休克蛋白 90（HSP90）、缺氧诱导因子 1-α（HIF1α）和 BICC1 的含量；选用 C57BL/6J 雄性小鼠，通过慢性不可预测温和应激（CUMS）构建复发性抑郁症动物模型，利用旷场试验（OFT）、蔗糖偏好试验（SPT）等行为学测试评估抑郁样行为，采用蛋白质免疫印迹法（Western blotting）和免疫组织化学分析检测小鼠前额叶皮层（PFC）中相关蛋白的表达。
3.1 HSP90、HIF1α 和 BICC1 在抑郁症及复发性抑郁症患者血清中显著上调
通过 ELISA 检测发现，首发性抑郁症患者血清中 HSP90、HIF1α 和 BICC1 水平显著高于健康对照组。进一步分析显示，HIF1α 和 BICC1 水平与汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17）评分呈正相关，提示其可能作为首发性抑郁症的生物指标。在 20 例首发性抑郁症患者中，13 例复发，复发性患者血清中这三种蛋白水平显著高于非复发性患者和对照组。经协方差分析，HSP90 表达差异仍显著，且其升高与 HDRS 评分无关，提示 HSP90 更可能是复发性抑郁症的生物标志物。双向方差分析表明，复发对 BICC1、HIF1α 和 HSP90 均有显著影响，复发性患者中这些分子水平显著高于首发性患者。
3.2 复发性抑郁症小鼠模型表现出抑郁样行为表型，前额叶皮层中 HSP90、HIF1α 和 BICC1 表达显著增加
通过 CUMS 构建小鼠模型，首次 CUMS 后，抑郁样小鼠表现出蔗糖偏好降低、运动活动减少、进食潜伏期延长和不动时间增加等抑郁样行为，经氟西汀治疗后行为改善。停药一周后，再次给予 CUMS（re-CUMS），复发性抑郁小鼠（re-DEP）再次出现明显抑郁样行为，而非复发性小鼠（re-non DEP）与对照组无显著差异。Western blotting 和免疫组织化学结果显示，re-DEP 小鼠前额叶皮层中 HSP90、HIF1α 和 BICC1 蛋白水平显著高于对照组，而 re-non DEP 小鼠与对照组无显著差异。
4. 讨论
本研究首次发现复发性抑郁症患者外周血中 HSP90、HIF1α 和 BICC1 水平升高，且在复发性抑郁症小鼠模型的前额叶皮层中也观察到这些分子的显著增加。HSP90 可能通过与 HIF1α 的 PAS 区域结合，防止其泛素化降解，从而上调 HIF1α 水平。HIF1α 作为转录因子，可调控 BICC1 启动子区域的缺氧反应元件（HRE），促进 BICC1 表达。BICC1 作为抑郁症复发的新风险因子，其过表达可能参与了抑郁症的复发机制。尽管本研究未直接检测患者前额叶皮层中相关分子水平，但血脑屏障通透性增加可能使外周分子进入脑内，且 HSP90 可能进一步增强血脑屏障通透性，提示外周与脑内分子水平存在关联。此外，抗抑郁药物对这些分子的影响尚不明确，需进一步研究。
5. 结论
本研究证实 HSP90、HIF1α 和 BICC1 是影响复发性抑郁症易感性的潜在危险因素，揭示了复发性应激通过增强 HSP90/HIF1α/BICC1 信号通路，增加抑郁症行为缺陷易感性的机制。该研究为深入理解抑郁症复发的分子机制提供了新视角，有望为抑郁症的预防和治疗提供新的靶点和生物标志物。
