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为探究微生物互作对结直肠癌（CRC）克隆进化的影响，研究人员对 101 例初治原发 CRC 患者行肠道微生物组纳米孔测序，整合分析微生物组与肿瘤外显子数据。发现小韦荣球菌和动物 Fusobacterium 与体细胞 EPPK1 突变相关，促进 SBS6（dMMR）活性，还鉴定相关代谢通路，为 CRC 精准医疗提供新方向。
结直肠癌（colorectal cancer, CRC）作为全球癌症相关死亡的主要病因之一，其发生发展受到遗传与环境等多因素共同作用。当前，CRC 的精准医疗面临诸多挑战，例如肿瘤异质性问题，单一活检难以全面反映肿瘤特征，且不断演化的未知亚克隆易引发治疗抵抗。现有的生物标志物，如 dMMR/MSI-H 和 KRAS/BRAF 突变等，在应对 CRC 异质性临床行为方面仍显不足，迫切需要更全面的生物标志物来提升对疾病的预测和治疗效果。与此同时，肠道微生物群在 CRC 的发病和进展中扮演着关键角色，但其与癌症基因组之间的相互作用机制却鲜少被深入探究。多数研究往往仅聚焦于微生物群或癌症基因组单一方向，缺乏对两者交互作用的系统分析。在此背景下，为揭示微生物互作对癌症基因组的影响，中山大学癌症中心的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Cancer Letters》上，为深入理解 CRC 中微生物组的作用及临床应用提供了新视角。
该研究采用的主要关键技术方法包括：对 101 例 2023 年 7 月 1 日至 10 月 30 日在中山大学癌症中心（SYSUCC）接受手术切除、未经治疗且无远处转移的原发性 CRC 患者（SYSUCC-CRC 队列），运用纳米孔测序技术对其肠道微生物组进行高分辨率分析，并整合微生物组与肿瘤外显子数据开展综合研究，同时利用独立队列对相关发现进行验证。
患者队列与样本特征
研究分析了 SYSUCC-CRC 队列的 101 例初治原发性 CRC 患者，患者诊断时中位年龄为 60 岁（范围 29-81 岁），男性占比 54.46%。大部分患者（64.36%）为早期 CRC（I、IIA、IIB 和 IIC 期），其余为进展期肿瘤（IIIA/B/C 期），最常见组织学亚型为腺癌（95.04%）。
微生物与突变特征及 EPPK1 突变的关联
研究发现，小韦荣球菌（Dialister pneumosintes）和动物梭杆菌（Fusobacterium animalis）均与体细胞 EPPK1 突变相关，且二者共同促进 SBS6（错配修复缺陷，dMMR）活性。值得注意的是，小韦荣球菌和动物梭杆菌的共生结构会随着 EPPK1 突变状态的不同而发生显著变化。
代谢通路分析
研究还鉴定出涉及关键代谢物的特定代谢通路，这些代谢通路可能在 CRC 中介导微生物互作，为揭示微生物影响 CRC 的潜在机制提供了代谢层面的线索。
讨论与研究意义
肠道微生物群在包括 CRC 在内的人类疾病中至关重要，但通过下一代测序解析复杂微生物组在灵敏度、特异性和分辨率方面仍存挑战。本研究利用第三代测序技术纳米孔测序，凭借其更长的读长实现了 CRC 微环境中微生物物种的精细鉴定，为深入研究微生物组提供了更精准的技术手段。研究首次系统揭示了肠道微生物互作与 CRC 突变图谱之间的复杂关联，明确了特定微生物物种（小韦荣球菌和动物梭杆菌）通过影响突变特征（SBS6/dMMR）及 EPPK1 突变参与 CRC 克隆进化的机制，并发现了潜在的代谢通路介导作用。这些发现不仅深化了对 CRC 中微生物组与基因组互作机制的理解，还为 CRC 的克隆进化研究提供了新视角，有望为患者分层和治疗优化提供新型预测生物标志物，为 CRC 精准医学的发展开辟了新方向。
