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为探究恩杂鲁胺耐药前列腺癌免疫抑制机制，研究人员聚焦酮症通路。发现恩杂鲁胺诱导的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中酮症通路酶过表达，通过 β- 羟基丁酸（β-OHB）使 OTUD7B 第 511 位赖氨酸 β- 羟基丁酰化，抑制 cGAS-STING 通路及干扰素表达，为治疗提供新方向。
在前列腺癌的治疗领域，雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期前列腺癌的基础治疗手段，但随着第二代雄激素受体信号抑制剂（ARSIs）如恩杂鲁胺的应用，尽管初期能带来希望，几乎所有患者最终都会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。更棘手的是，恩杂鲁胺耐药与免疫抑制性肿瘤微环境的形成相关，表现为髓源性抑制细胞（MDSCs）富集、细胞毒性 T 细胞耗竭和免疫检查点上调等，这使得免疫治疗效果不佳。然而，其背后的机制却一直模糊不清。代谢重编程作为癌症的显著特征之一，在肿瘤的发生发展中扮演着重要角色，已有研究显示其与去势抵抗及免疫调节存在关联，但在 ARSIs 诱导的 CRPC 中，代谢重编程是否与免疫治疗耐药相关仍需探索。
为解开这些谜团，温州医科大学附属第一医院的研究人员开展了相关研究，成果发表在《Cancer Letters》。该研究揭示了恩杂鲁胺耐药前列腺癌中酮症通路驱动免疫抑制的新机制，为克服耐药和优化治疗策略提供了关键线索。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建了恩杂鲁胺诱导的 CRPC 小鼠模型（利用 Myc-CaP 细胞建立 FVB 小鼠异体移植模型，通过反复处理获得稳定耐药肿瘤）；进行了细胞培养（包括小鼠前列腺癌细胞系 Myc-CaP、人前列腺癌细胞系 LNCaP 等多种细胞系）；运用了代谢组学分析、蛋白质组学技术（检测 β- 羟基丁酰化修饰）、免疫印迹（Western blot）、免疫组织化学（IHC）等分子生物学方法；还进行了体外细胞功能实验（如细胞增殖、凋亡检测）和体内肿瘤移植实验。样本队列来源包括小鼠模型及细胞系，未提及人类临床样本。
castration-Resistant Prostate Cancer Induces Immune Desertification
通过恩杂鲁胺处理 Myc-CaP 细胞构建的 CRPC 小鼠模型显示，与去势敏感前列腺癌（CSPC）相比，CRPC 肿瘤表现出显著的免疫细胞浸润减少，呈现 “免疫荒漠” 表型，包括 CD8+T 细胞、树突状细胞（DCs）数量降低，而 MDSCs 和调节性 T 细胞（Tregs）富集，提示恩杂鲁胺诱导的 CRPC 存在免疫抑制微环境。
酮症通路在恩杂鲁胺耐药 CRPC 中显著上调
代谢组学分析发现，CRPC 肿瘤中酮体代谢物 β- 羟基丁酸（β-OHB）水平显著升高，同时酮症通路关键酶（如 HMGCS2、BDH1）表达上调。抑制酮症通路（如使用 3 - 羟基丁酸脱氢酶抑制剂）可恢复 CRPC 肿瘤中的免疫细胞浸润，表明酮症通路激活与免疫沙漠化直接相关。
β-OHB 通过 OTUD7B β- 羟基丁酰化抑制 cGAS-STING 通路
机制研究表明，β-OHB 可促进细胞周期调控去泛素化酶 OTUD7B 在赖氨酸 511 位（Lys511）发生 β- 羟基丁酰化修饰。该修饰抑制了 OTUD7B 的泛素化降解功能，导致细胞周期后期促进复合物（APC/C）底物（如 cyclin B1、securin）积累，进而减少细胞质双链 DNA（dsDNA）的释放。dsDNA 作为 cGAS-STING 通路的激活剂，其减少导致 cGAS-STING 通路活化减弱，干扰素（IFN）表达降低，最终抑制抗肿瘤免疫反应。
抑制酮症通路或 OTUD7B 修饰可增强免疫治疗效果
在 CRPC 小鼠模型中，联合抑制酮症通路（如 3 - 羟基丁酸处理）与 PD-1 抗体治疗，可显著增强肿瘤内 CD8+T 细胞浸润，抑制肿瘤生长，提示靶向酮症 - OTUD7B-β- 羟基丁酰化轴可能逆转免疫耐药，提高免疫治疗响应。
研究结论与意义
本研究发现恩杂鲁胺诱导的 CRPC 中，酮症通路激活通过 β-OHB 介导的 OTUD7B β- 羟基丁酰化修饰，抑制 cGAS-STING-IFN 通路，导致免疫荒漠和免疫治疗耐药。这一机制揭示了代谢重编程与免疫逃逸的直接关联，为 ARSI 耐药前列腺癌提供了双重治疗靶点：一方面可通过抑制酮症通路减少 β-OHB 生成，另一方面可干扰 OTUD7B 的 β- 羟基丁酰化修饰以恢复 cGAS-STING 通路功能。此外，研究提示联合代谢干预与免疫治疗可能是克服 CRPC 耐药的有效策略，为开发更持久的前列腺癌治疗方案奠定了理论基础。未来研究可进一步探索相关抑制剂的临床转化潜力，以及该机制在其他癌症类型中的普遍性。
